产前诊断中的染色体异常（十七）羊水细胞染色体嵌合

关于3个最常见的三体，13、18和21号三体嵌合，很可能预示着胎儿异常，发生率超过50%。关于罕见的三体，已有文献的报道进行了广泛的调研，如果希望获得详细信息，则需要参考原文。一些嵌合三体与胎儿或足月婴儿表型异常的风险增高有关，比如2、16和 22的嵌合三体表型异常发生率＞60%，而7、8和17 则较低(小于20%)。超声检查在评估中有一定的作用，大多数胎儿嵌合程度较高时，会出现形态学/生长异常。然而，正常的超声检查结果并不能确保胎儿无异常。一些嵌合导致的结构缺陷，可能太过细微，无法在胎儿影像学上识别，但却可能导致孩子发生相当严重的功能性神经损害。在已知的受父母源性印记影响的染色体中，单亲本二体也需要纳入评估因素。在大多数情况下，只能考虑去做羊膜穿刺验证产前检查所见的异常，而不是去随访羊膜穿刺，以明确异常CVS结果。

2009年的研究这些罕见异常，按照常染色体三体嵌合的常见程度排序为：21三体 (1/4 000个羊水穿刺)、20三体(1/5 000), 13三体和18三体(1/22 000)、9三体(1/30 000)；另外 2、6、7、8、 15、17的三体嵌合约为每90 000个羊水穿刺中出现1例。

2号三体嵌合 有研究显示，2号三体在“罕见的常染色体三体”中，异常结局的发生风险最高，约为90%；其缺陷形式多样。2016报告了1例经血清学和超生筛查发现，羊水细胞为47,XX,+2 [ 12]∕46, XX [73]的病例，伴有严重的胎儿畸形。胎儿/儿童的三体细胞系可能不易被发现。报道了1例Ⅲ级嵌合，27%的羊膜细胞(双亲代二,体倍体)中有2号三体细胞。该儿童严重异常，血液和皮肤核型为46,XY；4%的肝细胞为47, +2。有人2013报道了1例心缺损、多指和畸形的病例，其羊膜穿刺为胎儿为2号三体嵌合的胎儿。由于母体I期减数分裂的错误产生2号三体细胞，并构成了100%的胎盘、50%的羊膜和10%的胎儿肝，但胎儿的肺、皮肤和血液检查为核型正常。

3号三体嵌合 在1997年的综述中，仅发现2例，其中1例患儿有多种畸形，皮肤成纤维细胞培养证实为嵌合。另一个病例，孩子是正常的。受累孩子的主要特点是明显的宫内和产后生长受限，2个孩子在婴儿早期的发育，均属于正常范围。

4号三体嵌合 有关的病例报道极少见，正常或异常的结果与三体细胞的所占比例相关。 在1岁的随访中，+4细胞占比小于10%时，通常为正常表型。另外，超声检查正常是一个积极的指标。

5号三体嵌合 1997年记录了5例。在1例中，羊水穿刺为三体细胞占80%，但婴儿的表型和核型均为正常。另外2例是胎儿异常，出生后检查为嵌合体。 2009年有人发现了一例胎儿心超声异常，羊 水穿刺为5号三体嵌合率为50%的病例，在孕21周时终止妊娠。在胎儿病理检查中发现面部畸形、心缺损。胎儿组织(除血液外)检杳显示为嵌合体，但嵌合程度低于羊膜细胞培养。在2016一篇综述中，又增加了2个病例，在总共8例患者中，5例预后正常，3例有先天性畸形。2017年的另一个病例可，能反映了三体畸形的“矫正”，最终出生严重畸形婴儿，其外周血分析为5号单亲二体(无三体)。

6号三体嵌合 1997年记录了 3例，每例羊膜细胞中均有同样低水平(6%) 的三体，且这些病例的胎儿预后均正常。下面这些报告记录了在超声检查中，发现不同程度的胎儿缺陷后，经羊水穿刺检测的6号三体嵌合。1例孕23周胎死宫内的胎儿，皮肤细胞分析结果为48%的6号三体嵌合。2006年报道1例羊水穿刺检测为低水平(3%~10%) 嵌合、胎儿血液核型正常、双亲遗传的病例，父母选择终止妊娠，胎儿组织培养并未发现三体细胞。 因此提出低水平的6号三体嵌合体可能预后较好。

7号三体嵌合 1997年记录了8例，其中三体细胞比例为5%~48%。仅1 例出现了表型异常的患儿，另外2例表型正常的患儿，经包皮分析证实有低水平47,XY,+7/46,XY嵌合。2002有人强调对这种相对较低的风险进行评估是恰当的，还指出UPD 7虽然不太可能发生，但也值得进行检测。另有研究报道了1个低水平的嵌合体病例，在终止妊娠后进行的病理检查和多部位胎儿核型分析显示，都完全正常，作者认为，在这样的情况下，可以给予乐观的建议。

其他结果异常的病例(确诊结果可能有偏差) 包括以下情况。2002年报道的1名婴儿的皮肤成纤维细胞有嵌合现象，胎儿血样和中孕期超声检查都正常，孩子伴有面部不对称、 轻度畸形和明显的伊藤色索减少症，精神发育没有进行详细评估，但“被认为在正常范围内“。2003年的一个病例，由于筛查高风险做羊水穿刺检查，核型为47, XX, +7/46， XX，二体细胞比例高达41%，在46,XX系中为单亲二体。在新生儿血液样本中，所有细胞均为46, XX，所分析的胎盘细胞均为三体。这个孩子小于胎龄，并伴有一些轻微异常。作者提到了一个三体嵌合体女性“从大学毕业并结婚”的轶事。 有人2012描述了1例因IUGR进行羊膜穿刺的病例，当时的结果是正常的。患儿生长发育迟缓，有伊藤色素减少症。血液分析显示46,XY与母体UPD7。皮肤成纤维细胞核型为47,XY,+7/46, XY；对长期培养保存的羊膜细胞进行再研究，发现为7号嵌合三体。

8号染色体嵌合 该异常的咨询比较困难，必须谨慎地给出建议。羊水细胞中观察到8号染色体三体，预示着很可能是Warkany 综合征，但并非绝对。要对风险水平作出一个准确的估计，几乎是不可能的。相反，在羊膜穿刺中，不一定能发现真正的胎儿嵌合体。在 47,+8/46,N妊娠终止后，在胎儿检查中发现形态学正常，可能有误导性，因为该综合征对形态学的影响相对较小。 有人2001年在膜穿刺中发现两例8号三体嵌合体，均为假性嵌合体。

9号染色体嵌合 该异常的风险很高。在1997年记录了25个病例，其中21例终止妊娠。 21例患者中，大部分发现了异常，7例皮肤成纤维细胞研究有嵌合现象。在4人继续妊娠的病例中，1名活产了异常婴儿，血液核型为47,+9/46嵌合；其他3例妊娠的新生儿基本正常。胎儿畸形的整体风险为56%。这一高百分比并不令人惊讶，考虑到在年长者中，有记录的9号3体嵌合表型，它很可能低估了儿童功能异常的风险(新生儿的智力无法评估)。

10号染色体嵌合 2004年所列的1例病例中，47,XX,+10 [ 27 ]/ 46,XX [83]，核型与严重胎儿缺陷相关，因此产前诊断中观察到这种情况，应向上级医院转诊。该异常确定为母源性基因，在受精卵形成后复制所导致的。

11号染色体嵌合 报道的 4个病例，均为正常结局。其中1名婴儿在妊娠期检测三体细胞的比例为26%，出生后的组织检显示，核型为46,N，随访到1岁未见异常。这种类型的嵌合可能预后较好。

12号染色体嵌合 这是最常描述的嵌合体之一，通常代表着高风险。1997报道的23例，其中12例继续妊娠，11 例终止妊娠。大多数进行胎儿或新生儿成纤维细胞核型检测的病例，均证实了嵌合体，尽管大多数胎儿表现正常。然而，如果这些“正常”胎儿出生的话，可能会有一些细微的生理特征，或是不明显的神经缺陷。少数有记录的12三体嵌合患者的临床表现迥异，有的新生儿期死亡，也有1例表 型正常的男性，因不孕症检查时发现患有Kartagener 综合征。在12例继续妊娠中，5例外观异常，7例外观正常。其中3名正常的婴儿随访5个月至5年，均可继续正常生活。有人2003年又补充了1名3岁的婴儿。羊膜穿刺中三体细胞的比例并不能很好地预测结局。2004年还报告了一个18周时，因胎儿缺陷终止妊娠的病例，该三体是由一个同源染色体，在受精卵形成后复制所致。

13号染色体嵌合 该异常的风险非常高。有23个实验室合作，提供了25个47,+13/46嵌合的产前诊断结果，排除了超声检查异常 所可能导致偏倚的病例。21例终止妊娠；其中10 例发现了各种异常;异常羊膜细胞占比范围为 6%~94%，平均为58%。其余11例流产胎儿未发现缺陷，但评估仅限于简单的检查。4例妊娠为正常活产，其异常细胞的比例较低(5%~13%)。

14号染色体嵌合 有人2013年从文献中总结了10例。其中有3个病例的14号染色体是同源的；10例患者中有4位继续妊娠，其中3例婴儿表现正常，1例出现多发畸形并导致新生儿死亡。5例终止妊娠，其中4例有多发畸形，1例仅发生小颌畸形。1例在孕18周时胎死宫内，但解剖未见异常。除了嵌合三体本身导致的缺陷外，也存在14号单亲二体的风险，应该进行检查。

15号染色体嵌合 15三体通常是母体I期减数分裂不分离所导致的。羊水嵌合很好地反映了胎儿真正的嵌合现象。1997年记录的11例病例中，有6例出现异常结果，当三体水平较高时，风险更大(＞40%)。98年回顾了7例在产前诊断中检测出低水平的15号嵌合三体病例，均为高龄产妇行羊膜穿刺。所有7个病例都选择终止妊娠，且大多数(不是全部)发现了各种缺陷。起初的羊水细胞分析为三体细胞系占比较低(47, XX,+15 [2]∕46,XX [37])，胎儿组织分析显示，三体细胞水平也较低(肺2%~5%，心8%~15%，皮肤6%~10%，分别分析中期和间期细胞)，但胎盘间期分析结果为100%三体，FISH间期细胞分析结果是95%为三体。有人从文献中引用了4例出生异常的15三体嵌合患者。另外，关于母系来源的15号单亲二体所致的Prader-Willi综合征，可能会在15三体嵌合的表型上，有所叠加。

16号染色体嵌合 2006年有人对产前诊断为16号嵌合三体进行了详尽的文献综述，其中包括36例羊膜穿刺；还报告了自己的研究发现，其中有3个病例之前没有做过CVS。这3例患者的结局均为异 常，1例IUGR，但在14个月时判断认知发育正常; 1例IUGR和严重畸形，包括右位心；1例为左心发育不良的IUGR，并导致新生儿死亡。在他们的文献综述中，并发症的数据为：婴儿死亡率33%；早产率64%；IUGR我69%；身体异常75%；只有一项评估正常的为3% (数据比CVS诊断的结果差得多)。在这种情况下，II级嵌合可能反映了一种真正的胎儿嵌合。UPD似乎不影响早产或婴儿死亡率。有人2017年提出了upd(16)mat本身不具有致病性，任何相关的表型异常，实际上是隐匿的16嵌合三体的结果。然而，有人的研究显示，IUGR或胎儿畸形的妊娠中，更常会发生UPD。 有人2003年对一群16三体嵌合妊娠的婴儿进行了UPD检测，其中upd (16)mat的比例为40%,接近单体随机缺失的三分之一，这些婴儿比16号染色体双亲遗传的婴儿受到的影响更严重。16三体嵌合与妊娠早期血清筛查中，妊娠相关血浆蛋白-A(PAPP-A)水平极低相关，且与母亲的子痫前期发生相关。因此，1998年的早期观点得到了支持，即 “通过羊膜穿刺检测到的16三体嵌合预后不良，异常结局发生风险高，最常见的是宫内生长迟缓、心缺陷、发育迟缓和轻微畸形。有人在2009年产后诊断了2例，发现2例间表型差异较大：1例正常生长发育到11月龄，但有严重的尿道下裂;另一个则有IUGR、肢体不对称、多发异常，在 7个月时死亡，这进一步说明了这种遗传异常，在产前咨询中收到的挑战。

除此之外，一位CVS和羊膜穿刺检测到高水平的16三体嵌合病例，在36 周时因为IUGR和胎儿窘迫，进行了剖宫产终止妊娠，孩子出生后，颊黏膜细胞检测到低水平(8%)的16,三体，在两岁半时评估为正常。

17三体嵌合 有人201年)从文献中总结了28例，其中至少有一部分是有丝分裂来源的。最常见的结局是活产健康的婴儿(19/28,68%)，孩子血液和(或)成纤维细胞中均无17三体细胞。9例成纤维细胞检测发现三体，其中6例是在出生后，3例在妊娠终止后。在9例真性嵌合的病例中，有7例未在血液中检测到三体，提示这些细胞在该组织中不具有选择优势，这可能解释了为什么很少有产后的、这种异常病例报道。在真正的胎儿嵌合体病例中，临床表型包括小脑发育不全、室间隔缺损、脊柱侧弯、生长发育和智力发育迟缓以及肢体不对称。有人2008报道了一个随访时间最长的病例，一名36个月的儿童伴严重的发育迟缓，其发育年龄相当于26个月。然而，正常结局的病例数目不少；有人(2005)在自己的病例中所记录的1例儿童，在两岁时检测为正常，且他们在文献中也注意到其他少数病例也是如此。他们建议，如果超声检查正常，应该持乐观态度。2016年，有人支持这一观点，其患者产前诊断为47.XX, +17 [4]∕46,XX [ 17]，且经间期FISH重复检测进一步确认(5/105细胞)，最后足月活产一个正常的孩子，脐带血检测显示为46, XX。

18三体嵌合 该异常风险非常高。有人2000年共回顾了 31例产前诊为18三体嵌合的病例。其中超过50%是不正常的，做了人工流产或自然流产。11例胎儿检查未发现缺陷；只有3例妊娠是活产，新生儿外观正常。这3例患者的三体羊水细胞比例为2%~20%，平均9%；异常结局的病例，三体羊水细胞占比例为 2%~95%，平均37%。 一种非常罕见的异常为45, X∕47,XX,+18嵌合体，其表型可从相当轻微到严重不等。

19三体嵌合 1997记录了1例，其结局为正常活产。

20三体嵌合 是最常见的非整倍体嵌合之一。20号三体可能以3种形式存在:局限性胎盘嵌合，胎盘-胎儿嵌合体，其随后出生的婴儿外观表型正常；胎儿嵌合体，结局显示相应表型，可能没有畸形的特征，或只是一些“软指标”异常，或很少会出现意义不明的面部畸形 。在某些可能存在三体异常的部位，尤其是肾和肠道，这种不平衡显然没有明显的不良影响，但可以从尿沉淀物中培养出非整倍体细胞（由于认识到胎儿尿液对羊水的产生有很大的贡献，因此，诊断出20号染色体三体的一些“羊水细胞”可能实际上起源于胎儿的尿道）。

在2000研究的152个诊断病例中，记录了10例 7% 异常结局 ，6例活产，4例流产。病情与嵌合程度相关，羊膜穿刺中三体细胞占比＞50%时，有20%发生异常；三体细胞占比＜50%时，仅有5%发生异常。有人回顾了 17例，随访时间超过1年的儿童，其中12例，71% 发育正常；其余5人有不同程度的语言和运动迟缓。2002年有人的观点更为乐观，他们追踪了1991—2001年在羊膜穿刺中确诊的所有病例，共计13例，其中9例（最长至10岁）的随访，一直持续到儿童时期。羊水细胞中三体细胞的占比范围为8%~50%。一名在出生时可能因臀位分娩而轻微异常，但在6个月时恢复，体重低于第3 百分位；唯一一名选择终止妊娠的病例中，观察到相当细微的（实际上是边缘性的）胎儿外观异常，组织培养显示低水平的（皮肤2%，肾7%）三体嵌合体；其余病例均为正常。有人2001 随访2例羊膜穿刺的三体细胞比例较高的患儿，1例为83%和57%,另1例90%。在2个孩子年龄分别为9岁和8岁复查，显示智力正常，外观基本正常。 然而，每一种都表现出相当明显的伊藤色素减退症，这可能反映了至少在皮肤上广泛分布着20三 体细胞系。

1998有人报道了一个发人深省的病例，一个15个月的孩子，他的大动作和精细动作明显滞后，语言习得也很差，通过皮肤活检显示三体细胞比例为54%（外周血核型正常）。在怀孕期间，羊膜穿刺显示三体细胞比例为45%的嵌合，胎儿超声检查正常，父母得到了 “谨慎的建议”。同样地,，有人2005 报告了一个出生时外观正常的病例，血液核检查为46, XX，但该病例后来表现出一种“广泛性发育-精神障碍”。在羊膜穿刺中，只有4/63个集落有20三体；四岁时在尿沉淀物中发现三体细胞。作者认为“对发育结果不能盲目乐观”。有人 2008年总结了这些问题，并提出了 建议，重复CVS或羊膜穿刺价值不大；胎儿血样检查和UPD分析无意义；嵌合程度也并不能预测结果；正常的超声检查也能起到一定的确认作用。

21三体嵌合 唐氏综合征的发生风险非常高。半数患者的结果明显异常，其中少数患者进行了验证性的细胞遗传学研究。绝大多数是因胎儿各种异常而终止妊娠；6例活产儿中有5例临床诊断为DS，1例是单发的心缺陷。41例流产的胎儿外观（评估仅限于39例检 查,2例为尸检）记录为明显正常，其中20例进行了进一步的细胞遗传学分析（重复羊水穿刺、胎儿组织、胎儿血液、胎盘）,8例为8%~90%的三体细胞嵌合，12例三体细胞为0%。7名新生儿正常，2名新生儿随访至新生儿期；没有人有确证性的核型分析。在这些正常儿童中，羊水中三体细胞的范围为6%~31%，平均占比为17%。与之相比，在 那些结局明显异常的患者中，三体细胞平均占比为35%。即使在羊水三体细胞占比最低 3%~10% 的那组中，也有患者出现了异常结局。从整体来看，表型异常的发生风险，最低估计为50%；因为在胎儿或新生儿的评估中，更细微的缺陷被忽略了；智力功能的潜在危害，显然是无法评估的。有人2016的报告表明，如果儿童的嵌合体水平较低（在1例中，出生后的脐带血为2/38），那么至少在7个月大时，判断该嵌合体的表型正常；另有2例羊膜穿刺检出5/53和6/26的21三体细胞。

22三体嵌合 有人在1997年确定了 47,+22/46的异常风险非常高，其中7/11为异常。有人1998年描述了在羊膜穿刺中，诊断为22三体嵌合后，胎儿血液核型正常的病例，但胎儿皮肤活检为47,+22/46，随后在流产胎儿中发现了结构异常。在 2001年的综述中，4例均在CVS初始检测后，进行了羊水穿刺。其中3例在终止后的胎儿取样中，显示出一定程度的正常/三体嵌合。2010年记录了一个随访至4岁的病例，尽管该儿童的细胞中，皮肤中有6%的嵌合，但其表型正常。 其他3个病例在尸检中发现异常（胎儿宫内死亡2 例，终止妊娠1例）。

羊水穿刺检测的部分三体嵌合 该类病例，每一个都需要个体化 地对待。一个特别值得关注的例子，即del(10)(q23) 嵌合，因为它可能仅是培养过程中染色体脆性区域断裂引起的假性嵌合。有人(2002)记录了1例在羊膜穿刺中检测到的46,XY,del(10) (q23) [9 ]∕46,XY [ 45 ]。该表型正常的儿童为del(10q) ，仅存在于3/100的血细胞中,这种培养是在低叶酸培养基中培养的。少数本质上类似的病例均涉及10q23，然而没有1例异常儿童的记录。 由于羊水细胞通常是在抑制脆性区域表达条件下培养的，因此其生物学特性尚不确定。事实上，目前尚不清楚位于10q23的FRA10A这一已知的脆性区域，是否与此有关。

根据《染色体异常与遗传咨询》内容编辑