NMIBC 早期膀胱癌研究新进展和临床治疗趋势展望

近期，中山大学肿瘤防治中心泌尿外科尧凯教授及其团队在European Association of Urology知名期刊发表了题为“Prognostic Significance of HER2 Expression in Patients with Bacillus Calmette-Guérin-exposed Non-muscle-invasive Bladder Cancer”的研究成果。研究指出，HER2是卡介苗（BCG）灌注治疗非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）疗效不佳的独立预测因子。HER2过表达高危NMIBC患者使用BCG灌注治疗后疾病复发和进展的风险高，对于这些患者，靶向HER2的治疗方案值得临床应用。

此项研究填补了NMIBC靶向HER2治疗领域的空白。基于此，中国医学论坛报社特邀尧凯教授围绕研究设计、研究数据及临床意义等相关话题进行分享。本文整理访谈精要如下。

论坛报：此项研究的背景及设计依据？

尧凯教授：膀胱癌是世界范围内的高发恶性肿瘤，分为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）和肌层浸润性膀胱癌（MIBC），其中，NMIBC约占75%，5年复发率高达31%~78%。多部指南推荐膀胱内灌注BCG作为中、高危NMIBC的首选治疗方法，但患者治疗响应率、耐受性等均存在个体化差异，且部分患者治疗结局差。而缺乏预测患者治疗结局的生物标记物，正是临床长期以来的治疗痛点！

随着ADC类药物进入膀胱癌领域，特别是HER2靶向抗体偶联药物（ADC）用药经验的积累，我们敏锐地察觉NMIBC患者的HER2表达水平与BCG灌注治疗疗效或存在相关性。为了验证猜想，我们开展了一项回顾性研究，共纳入454例在经尿道膀胱肿瘤切除术后2-6周开始膀胱内BCG灌注，并在1年内接受19次治疗的NMIBC患者，并取得314例患者的HER2免疫组化（IHC）结果。希望通过分析IHC结果，探究HER2对于BCG灌注治疗NMIBC患者的疗效预测价值和意义，从而进一步指导临床精准化、个体化治疗患者。

论坛报：此项研究取得的亮点数据有哪些？您如何评价和解读这些结果？

尧凯教授：过往HER2在膀胱癌领域的研究多聚焦在MIBC，涉及NMIBC的研究较少。长期的临床实践经验给予了我们以下启发：①多数膀胱癌患者为NMIBC；②相当比例NMIBC患者具有HER2表达；③HER2表达水平与BCG灌注治疗NMIBC疗效或存在相关性。因此，HER2表达对于NMIBC治疗的临床意义值得进一步探索。

本研究取得314例患者的HER2 免疫组化结果，其中，HER2有明确表达的患者比例高达70.4%，过表达（IHC 2+/3+）患者占比35.7%，HER2 1+患者占比34.7%。研究结果显示，HER2过表达（IHC 2+/3+，n=112）患者的5年无复发生存（RFS）率显著低于HER2阴性/低表达（IHC 0/1+，n=202）患者（16.5% vs 68.0%，p＜0.001）。值得注意的是，HER2过表达的高危NMIBC患者失败的风险最高，5年RFS和无进展生存（PFS）率分别仅为19.0%和58.2%。相反，HER2阴性的高危NMIBC患者使用BCG灌注治疗能长期获益，5年RFS和PFS率可达到80.8%和92.1%。上述结果验证了我们的思考，HER2是BCG灌注治疗NMIBC疗效不佳的独立预测因子。并且，研究结果提示，HER2过表达的高危NMIBC患者使用BCG灌注治疗后疾病复发和进展的风险高，对于这些患者，靶向HER2的治疗方案值得临床应用。

论坛报：此项研究结果对于NMIBC患者管理有何意义？靶向HER2的治疗方案在NMIBC治疗格局中地位如何？

尧凯教授：2022年，全国多中心尿路上皮癌（UC）真实世界HER2 IHC检测数据结果显示，HER2 IHC总体表达率达71%，过表达患者（2+/3+）高达48%。2023年，四川大学华西医院429例UC HER2 IHC回顾性数据显示，HER2 3+为5.6%，HER2 2+为40.1%，HER2 1+为34.0%，总体表达率高达79.7%。这些数据也与我们中心的检测数据相一致。

虽然目前HER2表达临床价值在NMIBC的研究较少，但通过分析本研究数据，我们验证了HER2表达与NMIBC患者预后有强关联性。另外，我们观察到BCG灌注治疗前患者HER2 IHC检测为低表达，但在BCG灌注治疗失败后，患者再次检测结果显示，HER2为高表达，我们认为深入分析这部分资料或有助于从机制方面解释患者治疗失败原因及进一步探索如何提高疗效。

已有多项研究显示UC患者HER2表达较高，并证实了HER2与UC患者预后密切相关。这些结果表明有必要进一步检测HER2，并可能将其纳入到分子标志物panel中，从而更可靠地预测侵袭性疾病状态。值得注意的是，HER2表达不仅具有风险评估意义，更是有着指导精准治疗的价值。HER2 IHC检测常规化，可帮助UC患者获得最有针对性的治疗，选择最佳治疗方案，同时避免不必要的或失败率较高的治疗所带来的不良反应。因此，我们希望常规HER2检测能往前推，从MIBC与mUC向NMIBC过渡，实现UC全分期常规检测。

在本研究中，我们共取得314例患者的HER2 IHC检测结果，我们发现在高危的NMIBC患者中，不仅HER2过表达患者与HER2阴性患者之间获益存在明显差距，HER2低表达患者的累积RFS时间也比HER2阴性患者短，说明即便HER2 IHC表达程度较弱，但仍与高危NMIBC的治疗结局有较强的关联性。可见，UC全分期HER2 IHC分型检测，特别是NMIBC的HER2 IHC检测具有很大的临床价值和意义。

未来，随着UC全分期HER2 IHC分型检测向前推进，靶向HER2的治疗方案在NMIBC治疗格局中将更为重要。已有研究显示，HER2靶向ADC（如维迪西妥单抗）治疗高危NMIBC患者，对于取得系统治疗疗效较好甚至达到CR者，能够避免疾病进展从而延迟根治性膀胱切除术（RC），获得高生活质量的长期生存；对于达到PR、保持SD者，在完全切除肿瘤后有望进一步降低术后复发风险。

论坛报：为了进一步提高NMIBC患者疗效，您未来的研究方向是怎样规划的？对领域内同道们，还有哪些建议和期待？

尧凯教授：大部分高危NMIBC患者会接受经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT）后辅以BCG膀胱灌注治疗，但部分患者由于疾病进展或BCG相关不良反应而导致治疗失败。此时，RC成为唯一的选择。虽然目前外科手术水平不断提升，即使患者有了原位新膀胱，但术后仍会造成患者生活质量的下降。因此，对于BCG难治性或BCG无法耐受的患者，应积极探索全新的行之有效的治疗方法，以期降低疾病进展与复发风险，从而保证疾病控制效果，避免高失败风险人群走到膀胱全切。

抗体偶联药物在这一方向非常有前景，针对高危NMIBC未被满足的综合治疗需求，ADC势必将开启全新治疗路径和策略。高危NMIBC是一种异质性较强的肿瘤，大比例患者会出现疾病复发，相当比例患者会出现疾病进展，且不论是复发抑或进展的风险均存在较大变异度。在TURBT后、BCG灌注之前，会对患者进行风险评估，但对于BCG灌注治疗失败的患者，指南“一刀切”地推荐进行RC，并未进一步细分低/中/高危人群、细分治疗方案，而本研究很好地弥补了这方面的空白。我们可以根据患者在BCG灌注治疗失败之前/之后的HER2 IHC检测结果来预测有效率，从而带来更好的治疗模式，更好地提升BCG治疗失败患者的疗效。

其实，有27%~51%的膀胱癌患者在TURBT后诊断为T1期，但在行RC时已进展至MIBC，这类肿瘤具有较高的侵袭性并威胁患者生命。在此阶段，我们该如何制定联合治疗方案去避免疾病进展，这是一个刻不容缓的问题。值得注意的是，NMIBC患者分层因素复杂，高危NMIBC患者的风险因素不尽相同，分层因素有待完善和优化，未来或许需要进一步细分人群、细化治疗方案，比如高级别肿瘤、CIS、T1期肿瘤或需要更强的治疗方案，以抵抗其侵袭性更高的生物学行为。本研究发现，HER2表达超越其他病理学生物特征，简单实用，真正与患者预后和治疗选择相关。在结合UC细胞分化程度、临床特征差异、分子病理结果（以HER2为重点）的三维一体的架构，制定临床落地性强，类似于量化评分表的工具来指导我们来预测患者预后以及联合治疗方案选择。未来或可凭借更多有针对性的临床研究深入探索、精准回答，从而改变和优化NMIBC整体治疗策略。

近年来靶向治疗、免疫治疗、基因疗法等方法在膀胱肿瘤治疗领域发展迅速，为临床不断增加武器，为患者带来更多新的希望。BCG治疗失败的NMIBC患者，往往无法从BCG再挑战的治疗中获益，虽然目前RC是这部分患者治疗的金标准，但保膀胱的必要性和价值不可忽视，临床上往往仍有不少患者主观不愿意接受“保帅舍车”的RC策略，或者因手术禁忌症或其他身体因素无法完成RC手术。近年来，系统治疗的新选择，给予这些BCG治疗失败的NMIBC患者带来了的新的治疗机会，未来有待通过前瞻性的研究和相应的数据去验证。

同时，我们也希望新的治疗方案不要太复杂，避免给外地就医的患者带来生活不便利性及报销困难问题。只有充分站在患者角度考虑疗效、不良反应、社会、经济等因素，才能为患者带来最佳治疗模式、最大化患者利益。最后，我希望我们泌尿系肿瘤医生能够沉下心来发现问题，并务实地解决每一个临床痛点，从回顾性研究到临床研究，一步步验证哪些方案疗效更好。同时，利用基础研究挖掘新的治疗机制，从而改善药物治疗的短板，推进领域进步。相信随着我国泌尿肿瘤研究更加系统化，未来将大有可为。