张琳教授：钇90微球技术填补当前肝癌治疗未被满足之临床需求丨APPLE2023

编者按：

以钇90微球技术为代表的选择性内放射治疗是局部治疗肝癌的一种独特方法，具有安全高效、住院周期短、并发症小的独特优势，在肝癌不同分期的患者中疗效也在得到不断的确证。在本次第十三届亚太原发性肝癌专家会议（APPLE2023）中，来自新加坡的肝癌专家团队，从超米兰标准及合并门静脉癌栓两类特殊肝癌人群入手，进一步论证了该疗法的有效性及安全性。本期《国际肝病》特邀清华大学附属北京清华长庚医院肝胆介入科张琳教授进行精彩述评。

研究1：超米兰标准肝细胞癌患者接受钇90选择性内放射治疗后的生存结局：亚洲单中心结果[1]

目的：在不可切除肝细胞癌（HCC）患者中应用钇90（Y90）选择性体内放射治疗（SIRT）或经动脉放射栓塞（TARE）作为肝癌的局部治疗方案已越来越普遍。本研究旨在评估接受Y90树脂微球SIRT治疗超米兰标准HCC患者的生存结局。

方法：本研究计划入组2019年1月1日至2019年5月1日在新加坡国家癌症中心（NCCS）/新加坡中央医院（SGH）接受Y90 SIRT（SIR-Spheres®，Sirtex Medical，美国）治疗的18岁以上HCC患者。关键排除标准包括转移性HCC、同时合并其他肿瘤及数据显著缺失者。在进行99mTc MAA检查4周内接受Y90 SIRT。应用Stata/SE16.1（StatCorp LLC）进行统计分析。伦理审查已获得机构审查委员会的批准。

结果：共纳入457名超米兰标准的HCC患者，大部分合并病毒感染（63.24%，289/457），66.1%（302/457）为ALBI 2级。17名患者（4.2%，17/399）在治疗期间出现放射性肝病（REILD），14例（3.5%）出现放射性肺炎。全人群的中位总生存期为20个月（95%CI：14.9~22.2）。本研究进一步对BCLC分期及BCLC B期亚分期进行生存分析（详见图1）。生存预后不受年龄、性别、病因、凝血酶原时间或多灶性病灶等因素的影响。多因素分析显示ECOG较差（HR 2.65，P＜0.001）、ALBI 2/3级（HR 1.5，P=0.004）、AFP≥400 μg/L（HR 1.5，P=0.001）、Y90吸收剂量＜150 Gray（HR 2.0，P=0.004）和REILD（HR 3.2，P＜0.001）是生存预后较差的显著预测因子。

BCLC分期生存分析

BCLC B期亚分期分层生存分析

结论：本研究结果显示超米兰标准HCC患者接受Y90 SIRT治疗后具有极佳的临床生存结局，且并发症发生率较低。为了更好的延长接受Y90 SIRT治疗HCC患者的生存期，建议病灶Y90吸收剂量＞150 Gy。

张琳教授点评：本研究结果具有重要的临床实践指导意义，作为亚洲、单中心、大样本的队列研究，真正体现了钇90微球在肝癌中的治疗价值。对于超米兰标准的肝癌患者，仍有部分患者可考虑手术治疗，而钇90微球在本研究中作为局部治疗，全人群中位总生存期达20个月。人群基线特征方面，以合并病毒感染及ALBI 2级的HCC患者为主。从BCLC分期及BCLC B期的亚分期分层结果来看，符合分期越晚，生存预后越差的一般规律；BCLC B期患者的异质性较强，通过分层分析发现，HCC患者病情的严重程度与病情预后密切相关。除病情分期外，患者的体能状态、ALBI评分、AFP、病灶钇90微球的吸收剂量以及REILD是患者的生存预后因素。

本研究在为我们临床实践筛选适合钇90微球治疗超米兰标准HCC患者有如下提示意义：①建议选择体能状况较好、肝功能较好的患者接受钇90微球治疗；②AFP≥400 μg/L并非钇90微球治疗疗效的决定性因素，但可能与患者的生存预后相关；③钇90肿瘤吸收剂量＞150 Gy对患者疗效预后有重要提示意义；④放射性肝炎作为较严重的治疗不良反应，将会对预后产生影响，治疗过程中减少不良反应的发生有利于患者获得更长的生存。

清华大学附属北京清华长庚医院至今已开展100余例钇90微球治疗病例，在安全性方面尚未发现放射性肝炎、放射性肺炎等严重不良反应。对于以上不良反应，重在预防。在临床实践中，对BCLC分期较早的人群更易从手术中获益，对于不适合手术的患者，可选择单独应用钇90微球技术或联合治疗；对于BCLC分期较晚的患者，更推荐进行综合治疗。

研究2：肝细胞癌门静脉癌栓患者手术切除对比Y90 SIRT的倾向评分比较分析[2]

目的：合并门静脉癌栓（PVTT）的HCC患者由于肿瘤复发及转移的风险增加，通常整体预后较差，该类患者的最佳治疗方法仍不确定。本项研究对比接受手术切除或Y90 SIRT的I型或II型PVTT-HCC患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。

方法：本项回顾性研究纳入了2000年1月1日至2019年12月31日期间在新加坡国家癌症中心和新加坡中央医院接受Y90 SIRT或手术切除的合并MVI且非转移性HCC患者。根据门静脉癌栓分级对患者进行分层并进行比较。应用治疗加权逆概率（IPTW）调整的Kaplan-Meier进行统计分析。

结果：共纳入209名患者，其中68名患者接受手术切除，141名患者接受Y90 SIRT治疗。经IPTW调整后的两组基线特征均衡。接受手术治疗患者的调整后OS和PFS与接受Y90 SIRT治疗的患者相似（OS：15.69 vs. 13.94，P=0.343，PFS：4.00 vs. 3.35，P=0.132）。接受Y90治疗患者的住院时间显著短于手术组（3.94±1.27 vs. 13.12±11.55天，P=0.003）。手术组有6.6%的患者出现严重不良事件，Y90 SIRT组有0.8%的患者出现严重不良事件（P＜0.001）。经IPTW调整后的Kaplan Meier分析结果显示，I型PVTT患者Y90 SIRT组的OS显著优于手术组［Y90 SIRT组 vs. 手术组：30.61个月（8.58～未达到） vs. 6.17个月（2.691～43.613），P=0.046，详见图2］。对于II型PVTT患者，两组间OS（P=0.243）或PFS（P=0.193）差异无统计学意义。

全人群OS分析

经IPTW调整后的人群OS分析

结论：与手术切除相比，Y90 SIRT治疗可缩短PVTT-HCC患者的住院时间、减少不良事件的发生并显着延长OS，尤其是I型PVTT的HCC患者的生存获益更大。

张琳教授点评：我们既往认为对于合并PVTT的HCC患者，建议采用系统治疗，而本项研究结果充分提示，此类人群在接受局部治疗（手术切除或钇90微球）后可获得良好的生存获益。本研究对于临床实践有如下启示：①钇90微球技术相较于外科手术有住院时间短、不良事件发生率低的较大优势。在我院接受钇90微球治疗的肝癌患者术后第二天即可出院，而肝癌术后的住院时间为1周或更长。②钇90微球在I型PVTT的HCC患者中较外科手术有更好的生存获益。本研究结果提示单独的钇90微球可以很好控制肝癌合并门静脉癌栓患者的病情，并使患者获得更长的生存。对于II型PVTT-HCC患者，钇90微球虽与手术比较时未见生存预后结果的统计学差异，但从疗效趋势而言，钇90微球已有较好的表现，展望未来，钇90微球技术进一步联合系统治疗，无论是靶免、双免等方案，让患者得到更长的生存。

当前已有部分研究报道，钇90微球技术可作为肝癌的根治手段。在我们中心进行钇90微球转化治疗的肝癌患者，部分可达pCR，即病理学肿瘤完全坏死。期望在后续的钇90微球规范化治疗、术前影像学精准评估的帮助下，进一步推进作为根治治疗手段的探索。

总 结

钇90微球技术作为近期一项在我国肝癌领域新兴的局部治疗手段，在住院时间、不良事件发生率、延长患者生存方面已展现出临床实践意义及发展潜力，期待未来在肝癌更多的适用场景及适用人群中，进一步发挥钇90微球技术在肝癌综合治疗中的核心作用。