非小细胞肺癌的新辅助免疫治疗：希望与机遇

肺癌已然成为全球发病率第二的癌症，其死亡率甚至达到了因癌症死亡的第一位[1]。在我国，国家癌症中心2022年公布的中国恶性肿瘤流行数据显示，2016年新增的406.4万癌症病例中，肺癌达82.8万病例，发病率达36.46/10万，是我国发病率最高的恶性肿瘤；同时它也是导致我国男性和女性因癌症而死亡的最常见原因，在241.4万因癌症死亡的人群中，有65.7万人是因肺癌去世，死亡率达28.09/10万[2]。在所有新诊断的肺癌病例中非小细胞肺癌(NSCLC)约占85%，其中约20%诊断为I期和II期，30%诊断为III期[3]，约有20%至25%为可切除的疾病[4]。肺癌作为发病率和死亡率如此居高不下的恶性肿瘤，尤其对于占比如此之高的非小细胞肺癌患者，提出合理且有效的治疗方案，降低疾病进展的风险，提高患者的生存率至关重要。

如今I-IIIA期非小细胞肺癌的主要治疗方法是根治性手术加上适当的新辅助或辅助治疗。然而有30%至55%单独接受治疗性手术的NSCLC患者会复发并最终死于疾病[5]，其中超过20%的I期患者，50%的II期患者，以及60%的IIIA期患者，在5年内死于疾病进展[6]。手术后进行辅助化疗可以提高患者的生存率，但作为II-III期非小细胞肺癌切除术术后标准辅助治疗的铂类双重化疗，治疗后患者5年的总生存率只增加了5%[7]；同时新辅助化疗的5年无复发生存率和总生存率与单独手术相比也只提高了5-6个百分点 [8]。因此我们需要更好的治疗策略来提高这些患者的生存率。此时能获得更好疗效的包含新辅助免疫治疗的方案应运而生。

新辅助免疫治疗能获得更佳疗效的机制为：利用免疫检查点抑制剂（ICI），阻断程序性死亡受体1(PD-1)/程序性死亡受体配体1(PD-L1)通路，使患者体内有大量肿瘤特异性抗原(TSA)和完整的肿瘤引流淋巴结(TDLN)，这将有利于树突状细胞(DC)向T细胞呈递TSA，从而大量激活肿瘤浸润淋巴细胞来更好的识别、杀伤肿瘤细胞[9，10]。简单来说新辅助免疫治疗可以阻止肿瘤细胞利用免疫检查点来逃避免疫系统的攻击，增强免疫系统对肿瘤的反应，帮助身体更有效地对抗癌症。目前的免疫检查点抑制剂有： PD-1抑制剂（例如Pembrolizumab/帕博利珠单抗、Nivolumab/纳武单抗、Toripalimab/特瑞普利单抗、Camrelizumab/卡瑞利珠单抗等）、PD-L1抑制剂（如Atezolizumab/阿替利珠单抗、Durvalumab/度伐利尤单抗、Envafolimab/恩沃利单抗、Sugemalimab/舒格利单抗等） 。

近年来，包含新辅助和辅助免疫治疗的方案逐渐被用于NSCLC，并具有令人鼓舞的短期和长期结果。让我们在已有的试验与专家共识里来探索早期非小细胞肺癌的新辅助免疫治疗方案，发掘其给患者带来了怎样新的希望与机遇。

一、获益人群和治疗方案：

(1)对于患有可手术切除的IB期至IIIA期非小细胞肺癌患者（没有特定的敏感突变），在手术前首选新辅助免疫治疗联合化疗。

(2)对于潜在可手术切除的局部晚期非小细胞肺癌患者如IIIA或IIIB期（仅限T3，N2期）患者，可以考虑在手术前使用新辅助免疫治疗联合化疗，以减少肿瘤负担，并在病情下降后重新评估手术的可能性。

(3)建议新辅助免疫联合化疗治疗的疗程为2-4个周期，每2个周期进行术前分期和疗效评估，以制定随后的治疗计划。而手术可在治疗最后一个周期后4-6周进行。

Checkmate816研究将358名可切除的IB-IIIA期NSCLC患者分组进行单独化疗或纳武单抗结合化疗的新辅助治疗，结果显示与单独化疗相比，纳武单抗加化疗在病理完全缓解率（pCR，这是一个评估治疗效果和良好预后的指标）上获得了显著的改善，虽然在中期随访分析中，总生存率的差异还没有统计学意义，但其存在的绝对差异令人鼓舞，等待研究者进一步的随访[11]。这个治疗方案目前已获得FDA批准，作为一个更有效、更令人信服的方案，广泛用于符合条件的患者。而对于局部晚期患者，NADIM II试验将IIIA期或IIIB期(排除N3期和特定敏感突变)NSCLC患者给予新辅助化疗加纳武单抗，并证明了对这些患者进行彻底切除是可行的，而且与单独进行新辅助化疗的患者相比治疗效果更好，有更好的病理完全缓解率和更长的生存期[12-13]。基于相关临床试验，NCCN指南也推荐适合新辅助免疫治疗的NSCLC患者分期是IB期至IIIB期（限于T3，N2）。

二、新辅助免疫联合化疗对手术的影响

已有研究显示，新辅助免疫联合化疗在根治性手术前既安全又可行，不会危及手术的结果和可行性[11，14]。但它可能会引起组织粘连，增加手术难度，要根据实际情况选择合适的手术方式。在一项20例新辅助免疫治疗后手术治疗NSCLC患者的研究中，14例患者行开胸手术，其中7例是因为肺门炎症或纤维化从微创手术转为开胸手术[15]。因此部分伴有肺动脉干周围淋巴结转移的中央型肺癌患者，接受了新辅助免疫治疗后影像退缩明显，这大大提高了手术操作的风险，这类患者建议选择开胸手术。

除此之外我们要特别关注该治疗的持续时间，使患者在足够的时间内对治疗有效果，又保证没有过度控制局部疾病区域的缩小，从而延迟治疗时间，导致疾病进展而影响了手术治疗。所以在综合各项研究结果后，推荐新辅助免疫联合化疗的疗程为2-4个周期，每2个周期进行术前分期和疗效评估，以制定随后的治疗计划；手术时间则要在完成最后一个周期后的4-6周进行[14]。

三、生物标记

目前还没有确定的生物标志物可以统一识别可切除的非小细胞肺癌患者，而是否将PD-L1作为预测新辅助免疫治疗获益人群的生物标记物目前还尚有争议。Checkmate816研究数据示纳武单抗（Nivolumab）联合化疗在PD-L1亚组中均有获益，与肿瘤PD-L1表达水平低于1%的患者相比，肿瘤PD-L1表达水平为1%或更高的患者获益更大[11]；IMpower010研究也证实，阿替利珠单抗（Atezolizumab）在PD-L1肿瘤细胞表达≥1%的患者中提供了显著的获益，PD-L1≥50%的患者获益最显著，而PD-L1表达阴性的患者没有获益[16]；但是Keynote-091研究表明，无论PD-L1表达水平如何，辅助帕博利珠单抗（Pembrolizumab）都能提供更好的益处[17]。因此，PD-L1表达水平对NSCLC新免疫治疗疗效的预测价值有待进一步证实。另外值得注意的是：对于EGFR突变/ALK融合的患者，与未突变的患者相比不可能从免疫治疗里获益，不建议常规使用新辅助/辅助免疫治疗，而是使用奥西替尼（Osimertinib）等靶向治疗。 因此在为患者进行新辅助免疫联合化疗前要检测是否有EGFR突变/ALK融合。

四、新辅助免疫治疗的疗效评价

新辅助免疫治疗的疗效可以通过正电子发射断层扫描-计算机断层扫描(PET-CT)，结合循环肿瘤DNA (ctDNA)水平和/或血清肿瘤标志物来评估。

肿瘤的炎症和间质或纤维化成分的变化可能影响常规CT结果。而PET-CT相比常规CT能提供更多有用的信息，更能准确预测新辅助治疗后组织主要病理反应（MPR，≤10%）[18]。值得注意的是在进行新辅助治疗后影像检测可能会检测出的异常的淋巴结，这可能是免疫治疗后的炎症导致非感染性淋巴结肿大，也可能是疾病的淋巴结进展，需要病理检查加以区分以防止影响治疗计划[19]。

而ctDNA清除率可能对患者预后有较好的预测作用。首先，治疗前的ctDNA分析可以识别出进展高风险的患者，并且在预测生存方面优于影像学[20]。其次，接受了新辅助免疫治疗的患者，根治性切除术后ctDNA-MRD阳性可能提示复发风险高[21]。因而我们可以检测ctDNA结合影像学可以来判断患者预后是否良好。但ctDNA预测的价值仍需更多研究的探索和确定。

正因为PET-CT结合ctDNA和/或血清肿瘤标志物有预测预后的效果，在患者对肿瘤有不良反应的情况下，可结合这两种检查的结果来评估患者对肿瘤的免疫治疗效果。

五、新辅助免疫治疗的不良反应与处理

与新辅助化疗相比，新辅助免疫联合化疗不会增加治疗相关不良事件（TRAEs）的发生，并且可能导致更少的手术并发症。在非小细胞肺癌的免疫治疗中，免疫相关不良事件是最常见的不良事件类型，具体包括肺炎、甲状腺功能障碍和皮疹等。虽然这些不良事件相对罕见，但它们可能会很严重，甚至危及生命[22]，所以我们仍需对治疗后的患者进行密切的关注与随访，早发现、早治疗。大多数不良反应是可逆的，在治疗期间若发生免疫相关不良反应，可以通过暂停给药和/或使用皮质类固醇来控制，这也不会影响免疫治疗的疗效[14]。

以上主要阐述了早期非小细胞肺癌的新辅助免疫治疗方案，展现了其新进展与前景。随着免疫治疗在非小细胞肺癌治疗中的探索和应用，我们迎来了更具希望和机遇的时代，给了患者更多、更优化的治疗方案选择。但是，这一领域仍面临许多挑战和未知，例如生物标志物的精确识别、治疗持续时间的确定、不良反应的管理等。为了更好地利用免疫治疗的潜力，需要进一步深入研究，结合临床实践和科学探索，为患者提供更精准、更安全、更有效的治疗策略。在不断努力下，相信免疫治疗将为非小细胞肺癌患者带来更多曙光与希望。

上海市肺科医院胸外科经过几十年的经验累积，中央型尤其是肿瘤侵犯支气管或血管的鳞癌或是纵膈淋巴结转移的患者，建议行3-4周期新辅助免疫联合化疗治疗后，续贯手术治疗，术后予以辅助免疫维持治疗，提升根治性切除率，降低术后复发率，从而提升预后。我院开展了多项关于围手术期免疫治疗结合手术的前瞻性临床研究。其中LungMate-013研究已于今年年初在我院启动，现受试者入组招募中，拟纳入治疗前不可切除III期NSCLC患者，拟评估抗PD-1抑制剂联合化疗的诱导方案对不可切除III期NSCLC患者经治降期可手术的转化率；同时对比经治疗可手术患者行根治性肺切除术与根治性放疗的疗效。上述临床研究正处于受试者入组阶段，期待招募更多的符合条件的受试者，为受试者提供经研究证实安全、高效的新辅助治疗方案，提供更大程度的生存获益，给予更优质的医疗服务，为受试者带去更多福音。

参考文献：

[1] Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249. doi: 10.3322/caac.21660.

[2] Zheng R, Zhang S, Zeng H, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2016[J]. Journal of the National Cancer Center, 2022, 2(1): 1-9.

[3] Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, et al. Cancer statistics, 2022. CA Cancer J Clin 2022;72:7-33.

[4] Liang Y, Wakelee HA. Adjuvant chemotherapy of completely resected early stage non-small cell lung cancer (NSCLC). Transl Lung Cancer Res 2013;2:403-10.

[5] Uramoto H, Tanaka F. Recurrence after surgery in patients with NSCLC. Transl Lung Cancer Res 2014;3:242-9.

[6] Rosner S, Forde PM. Chemotherapy + PD-1/PDL1 Blockade Should Be the Preferred Option in the Neoadjuvant Therapy of NSCLC. J Thorac Oncol 2022;17:503-9.[7] Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol 2008;26:3552-9.

[8] NSCLC Meta-analysis Collaborative Group. Preoperative chemotherapy for non-small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis of individual participant data. Lancet 2014;383:1561-71.

[9] McGranahan N, Furness AJ, Rosenthal R, et al. Clonal neoantigens elicit T cell immunoreactivity and sensitivity to immune checkpoint blockade. Science. 2016;351(6280):1463–1469. doi: 10.1126/science.aaf1490

[10] Fransen MF, Schoonderwoerd M, Knopf P, et al. Tumor-draining lymph nodes are pivotal in PD-1/PD-L1 checkpoint therapy. JCI Insight. 2018;3(23):e124507. doi: 10.1172/jci.insight.124507.

[11] Forde PM, Spicer J, Lu S, et al; CheckMate 816 Investigators. Neoadjuvant nivolumab plus chemotherapy in resectable lung cancer. N Engl J Med. 2022;386(21):1973-1985. doi:10.1056/NEJMoa2202170.

[12] Provencio-Pulla M, Nadal E, Gonzalez LarribaJL, et al. Nivolumab + chemo versus chemotherapyas neoadjuvant treatment for resectable stage IIIA NSCLC: primary endpoint results of pathologicalcomplete response from phase II NADIM II trial.J Clin Oncol. 2022;40(suppl 17):8501. doi:10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.8501

[13] Provencio M, Nadal E, González-Larriba JL, Martínez-Martí A, Bernabé R, Bosch-Barrera J, Casal-Rubio J, Calvo V, Insa A, Ponce S, Reguart N, de Castro J, Mosquera J, Cobo M, Aguilar A, López Vivanco G, Camps C, López-Castro R, Morán T, Barneto I, Rodríguez-Abreu D, Serna-Blasco R, Benítez R, Aguado de la Rosa C, Palmero R, Hernando-Trancho F, Martín-López J, Cruz-Bermúdez A, Massuti B, Romero A. Perioperative Nivolumab and Chemotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2023 Aug 10;389(6):504-513. doi: 10.1056/NEJMoa2215530.

[14]Liang W, Cai K, Cao Q, et al. International expert consensus on immunotherapy for early-stage non-small cell lung cancer[J]. Translational Lung Cancer Research, 2022, 11(9): 1742.

[15] Bott MJ, Yang SC, Park BJ, Adusumilli PS, Rusch VW, Isbell JM, Downey RJ, Brahmer JR, Battafarano R, Bush E, Chaft J, Forde PM, Jones DR, Broderick SR. Initial results of pulmonary resection after neoadjuvant nivolumab in patients with resectable non-small cell lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg. 2019 Jul;158(1):269-276. doi: 10.1016/j.jtcvs.2018.11.124.

[16] Felip E, Altorki N, Zhou C, Csőszi T, Vynnychenko I, Goloborodko O, Luft A, Akopov A, Martinez-Marti A, Kenmotsu H, Chen YM, Chella A, Sugawara S, Voong D, Wu F, Yi J, Deng Y, McCleland M, Bennett E, Gitlitz B, Wakelee H; IMpower010 Investigators. Adjuvant atezolizumab after adjuvant chemotherapy in resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (IMpower010): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2021 Oct 9;398(10308):1344-1357. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02098-5. Epub 2021 Sep 20.

[17] O’Brien M, Paz-Ares L, Marreaud S, et al. Pembrolizumab versus placebo as adjuvant therapy for completely resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (PEARLS/KEYNOTE-091): an interim analysis of a randomised, triple-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;23(10):1274–1286. doi:10.1016/S1470-2045(22)00518-6.

[18] Lopci E, Toschi L, Grizzi F, et al. Correlation of metabolic information on FDG-PET with tissue expression of immune markers in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) who are candidates for upfront surgery. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2016;43:1954-61.

[19] Cascone T, Weissferdt A, Godoy MCB, et al. Nodal immune flare mimics nodal disease progression following neoadjuvant immune checkpoint inhibitors in non-small cell lung cancer. Nat Commun 2021;12:5045.

[20] Provencio M, Nadal E, Insa A, et al. Long Term Survival in Operable Stage Iiia Nsclc Patients Treated With Neoadjuvant Nivolumab Plus Chemotherapy - Nadim Study. J Thorac Oncol 2021;16:S883.

[21] Abbosh C, Birkbak NJ, Swanton C. Early stage NSCLC — challenges to implementing ctDNA-based screening and MRD detection. Nat Rev Clin Oncol 2018;15:577-86.

[22] Zheng Y, Feng B, Chen J, You L. Efficacy, safety, and survival of neoadjuvant immunochemotherapy in operable non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis. Front Immunol. 2023 Dec 1;14:1273220. doi: 10.3389/fimmu.2023.1273220.