利培酮有哪些优缺点和副作用？

利培酮于1984年由比利时杨森公司研制生产，由于它对精神分裂症的阳性症状及阴性症状均有良好的控制作用，锥体外系副反应明显少于经典抗精神病药物；骨髓造血系副反应尚未发现，优于氯氮平。尤其是阴性症状一周后明显改善，优于氟哌啶醇。由于这些优点，利培酮很快在世界范围内得到应用，1994年通过美国FDA批准在全美上市。目前已有44个国家约100万精神分裂症和其它精神疾病患者使用过利培酮。大量临床资料表明，利培酮安全、有效，已逐步成为许多国家的首选抗精神病药物。因此，受到临床医生的青睐。

利培酮片为苯并异恶唑衍生物，其活性成分利培酮是一种具有独特性质的选择性单胺能拮抗剂。

利培酮经口服后很快被完全吸收，1～2小时内达到血药浓度峰值。其活性代谢产物9-羟基-利培酮，有与利培酮相似的药理作用，二者共同构成抗精神病的活性成分。药物的消除半衰期为24个小时左右，9-羟基-利培酮消除半衰期为72个小时。血浆蛋白结合度为77%，生物利用度为70%。用药一周后，70%的药物经尿液排泄，14%经粪便排泄，经尿排泄部分中35%～45%为利培酮和9-羟基-利培酮，其余为非活性代谢物。

【药理作用】

本药是5-HT2A和D2受体拮抗剂，对受体的拮抗作用与典型药物氟哌啶醇相似，此外还表现出对α1和α2受体的高亲和性，对β受体和M受体的亲和性较低。

利培酮的药理特性分布（Stahl SM. 2013）

【适应证】

用于治疗急性和慢性精神分裂症以及其它各种精神病性状态的明显的阳性症状(如幻觉 、幻想 、思维紊乱、敌视 、怀疑 )和明显的阴性症状(如反应迟钝、情绪淡漠及社交淡漠 、少语)。也可减轻与精神分裂症有关的情感症状(如：抑郁 、负罪感、焦虑)，还可以显著改善病人的认知功能和选择性注意能力和警觉性，而且副作用少，安全性高，病人耐受性好，可提高病人治疗的依从性，降低复发的危险性，减少再住院的次数，提高生活质量。对于急性期治疗有效的患者，在维持期治疗中，可继续发挥其临床疗效。

【不良反应】

常见：失眠、焦虑、头痛、头晕、口干。

较少见：嗜睡、疲劳、注意力下降、便秘、消化不良、恶心、呕吐、腹痛、视物模糊、阴茎异常勃起、勃起困难、射精无力、性淡漠、尿失禁、鼻炎、皮疹以及其它过敏反应。

可能引起锥体外系症状，如：肌紧张 、震颤 、僵直、流涎、运动迟缓、静坐不能、急性肌张力障碍。通过降低剂量或给予抗帕金森氏综合征的药物可消除。

偶尔会出现(体位性)低血压、(反射性)心动过速或高血压的症状。

会出现体重增加、水肿和肝酶水平升高的现象。

偶尔会由于病人烦渴或抗利尿激素分泌失调(SIADH)引发水中毒。

会引起血浆中催乳素浓度的增加，其相关症状为：溢乳、男子女性型乳房、月经失调、闭经。

偶见迟发性运动障碍、恶性症状群、体温失调以及癫痫发作。

有轻度中性粒细胞和/或血小板计数下降的个例报道。

利培酮属于“酮”类药物（-done），是药理特性分布最简单的非典型抗精神病药之一，主要拮抗D2及5-HT2A受体。利培酮在较高剂量下呈现出第一代抗精神病药的某些特点：尽管拮抗5-HT2A受体可在一定程度上减轻相关副作用，但锥体外系副反应（EPS）及高催乳素血症仍很常见。利培酮的优势在于，相比于“平（氯氮平、奥氮平、喹硫平）”类药物，其导致体重增加、血糖/血脂异常、镇静及抗胆碱能副作用的效应相对较轻，极少引发威胁生命的代谢紊乱。作为利培酮的活性代谢产物，帕利哌酮的副作用谱系与利培酮相仿，但程度更轻。

总体而言，奥氮平与利培酮的副作用呈现“互补”的模式，避免了特定副作用的协同效应。例如：

● 抗精神病药引发EPS的强度由强到弱依次为：氟哌啶醇＞氯丙嗪＞利培酮＞齐拉西酮＞阿立哌唑＞奥氮平＞喹硫平=氯氮平。

● 非典型抗精神病药阻断M1受体的效应由强到弱依次为：氯氮平=奥氮平＞喹硫平＞齐拉西酮＞阿立哌唑=利培酮。

然而，同为第二代抗精神病药，上述两种药物联用理论上仍会带来更高的代谢副作用负担；此外，两种药物均可阻断α1受体，联用时发生直立性低血压及下肢水肿的风险升高，临床需加以注意。

【用法用量】

治疗精神分裂症起始剂量：一般情况下，从小剂量开始，每次1mg，一日1～2次，三天内达到所需剂量。在1周内可逐渐将剂量增加至一日2～4mg，2周可逐渐增加至一日4～6mg。最适剂量：一日2～6mg。最大剂量：不超过一日10mg。治疗双相情感障碍的躁狂发作起始剂量：一日1次，一次1～2mg，增加剂量的幅度为一日1～2mg。最适剂量：一日2～6mg。

剂量再加大，并不比低剂量更为有效，且易引起锥体外系症状。

当病人从低效能的抗精神病药，诸如氯丙嗪、甲硫哒嗪和氯氮平转换成高效药如利培酮时，撤药反应是较难处理的问题。为了避免胆碱能性反跳，如恶心和其他胃肠不适，在逐渐减少第一个药的用量的同时逐渐增加另一个新药利培酮的用量。就氯氮平而言，转换可能需要一个月或更长些时间，从一种高效药转换成利培酮则通常可在数天内完成。

【注意事项】

患有心血管疾病(如心衰、心肌梗塞 、传导异常、脱水、失血)及脑血管病变、帕金森氏综合征、癫痫的患者应慎用本药。

服用本药的患者应避免进食过多，以免发胖。

本药与其它作用于中枢的药物同时服用时应慎重。

用药剂量应个体化，从小剂量开始，并尽量维持较小的剂量。

用药初期或增加剂量过快时，如发生直立性低血压应减量。

出现迟发性运动障碍应停药。

停用本药时应逐渐减量。

服药期间应避免驾驶或操纵机器。

儿童过敏的体质者不能用。

对老年及肾病、肝病患者，要适当低量和慎用。

动物实验表明利培酮对生殖系无直接毒性，无致畸作用，药物会经乳汁排出，因此孕妇及哺乳期用药应加注意。

【药物相互作用】

三环抗抑郁药和一些β肾上腺素受体阻断药会增加本药的血药浓度。本药可加重三环类抗抑郁药的不良反应。

与中枢神经系统抑制药合用，可增强中枢抑制作用，导致过度嗜睡。两者合用应谨慎。

本药可加重单胺氧化酶抑制药的不良反应。

与卡马西平等肝酶诱导药合用，本药的血药浓度可下降。两者合用后停用肝酶诱导药，应重新确定本药的剂量，必要时可减量。

与双丙戊酸盐合用，可能引起水肿伴体重增加。

与锂盐合用，可能会引起一系列脑病、锥体外系症状和运动障碍。

与帕罗西汀合用，可出现5－羟色胺综合征。

与佐替平合用，可能会增加癫痫发作的危险。

利培酮主要（80%）经CYP2D6酶代谢，次要（20%）经3A4酶代谢。一方面，利培酮可升高丙戊酸钠及卡马西平的血药浓度；另一方面，氟西汀、帕罗西汀及丙戊酸钠可升高利培酮血药浓度，而卡马西平、苯妥英钠及苯巴比妥可降低利培酮血药浓度。

目前，抗精神病药单一用药仍是精神分裂症治疗的主流。基于现有证据，包含氯氮平和阿立哌唑的抗精神病药联用方案拥有相对较好的证据；其中，氯氮平针对精神分裂症尤其是难治性患者的疗效有目共睹，联用该药的主要目的在于进一步提高疗效，如利培酮+氯氮平；阿立哌唑的代谢副作用相对较轻，甚至可能降低血催乳素水平，联用该药的主要目的在于改善其他抗精神病药的相关副作用，如奥氮平+阿立哌唑。

表1. 主流指南针对抗精神病药联用的意见

（JacksonEA, et al. 2016）

表2. 血清催乳素（PRL）异常值判断*

* ：不同的实验室使用的催乳素单位可能不同，1 ng·mL^-1=21.2 mIU·L^-1

^{表3. 常见的精神科药物副反应应对策略}

参考文献：

1.Horowitz MA, Jauhar S, Natesan S, Murray RM, Taylor D. A Method for Tapering Antipsychotic Treatment That May Minimize the Risk of Relapse. Schizophr Bull. 2021 Mar 23:sbab017. doi: 10.1093/schbul/sbab017. Epub ahead of print. PMID: 33754644.

2.如何基于D2受体占有率减停抗精神病药？2021-03-29来源：医脉通

3.喻东山，顾镭，高伟博主编.精神科合理用药手册（第4版）.南京:江苏凤凰科学技术出版社,2020：062-076.

4.江开达教授讲座：从五个症状维度探讨抗精神病药受体作用机制 | e信使

5.师建国主编.实用临床精神病学.张晓红.第四章躯体治疗.北京:科学出版社,2009,111-245

6.赵靖平等, 中国精神分裂症防治指南（第二版）. 中华医学电子音像出版社. 2015

7. Jackson EA, et al. When and why toinitiate antipsychotic polypharmacy, and with which agents. Current Psychiatry.2016 April;15(4):50-55

8. Stahl SM. Stahl‘s EssentialPsychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications (4th ed).Cambridge University Press. 2013

9.精神药物不良事件的临床判断建议 | 指南共识医脉通精神科 2024-02-02 20:01 发表于北京