新辅助化疗对卵巢癌肿瘤细胞减灭术手术结局的影响

卵巢癌因其难以早期发现，化疗耐药等原因使其病死率高，预后差。手术是治疗卵巢癌的主要方式，满意的初始肿瘤细胞减灭术（残留肿瘤最大直径＜1cm或达R0切除）是影响卵巢癌预后的重要因素，但对于晚期患者，发现时常伴随腹膜、大网膜、肠管、肝脏、脾脏、膈肌、淋巴结等多部位转移，特别对于年龄较大、身体耐受力差、伴随较多合并症状（如低蛋白、严重的内科疾病）的患者直接进行初始肿瘤细胞减灭术（primary debulking surgery，PDS）的手术难度大，即使术中做到R0，围手术期并发症发生率及死亡率均显著增加。因此，对于此类患者，为改善手术条件，有效地达到满意的减瘤术，降低并发症的发生率，可施行术前3～4个疗程新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NACT）联合间歇性肿瘤细胞减瘤术（interval debulking surgery，IDS）。对化疗反应良好、肿瘤负荷改善或者疾病稳定者，IDS之后的辅助化疗应至少为3疗程，总疗程数应不少于6疗程；但若在NACT期间出现了疾病进展者，则不适合IDS。

虽然NACT提高了卵巢癌肿瘤细胞减灭术的满意度及手术R0比例，降低了术后并发症，但可能并未提高患者预后，而且有可能促进了化疗耐药。本文就NACT对卵巢癌肿瘤细胞减灭术的结局的影响这一临床热点问题展开讨论。

1NACT的适应证

无论是PDS还是IDS，卵巢癌肿瘤细胞减灭术所追求的终极目标是手术彻底并达到无肉眼可见残余病变，即R0，这对于改善患者的预后有重要的临床意义。对于早期卵巢癌，应行全面分期手术（comprehensive staging）；而对于晚期卵巢癌，可行PDS或NACT后的IDS（即NACT-IDS）。

目前国内外临床实践指南及专家共识多建议，NACT推荐应用于国际妇产科联盟（FIGO）分期Ⅲ～Ⅳ期、体能状态差无法耐受手术者（如肿瘤消耗状态、合并大量胸腹水和合并多种慢性疾病等），PDS难以达到满意的肿瘤细胞减灭术，并且组织病理学类型为高级别浆液性癌或者子宫内膜样癌患者，特别是转移瘤直径＞45mm的ⅢC和Ⅳ期的卵巢癌患者。

2筛选适宜于NACT的晚期卵巢癌患者的评估方法

晚期卵巢癌患者初始治疗的选择以PDS是否能够达到满意的肿瘤细胞减灭术为主要评估标准，评估手段包括详细的病史采集、妇科检查、肿瘤标志物检查、影像学评估、病理学检查及有创性检查等。

2.1 原发性肿瘤病理类型的判断 原发肿瘤的组织病理学类型是决定是否适宜NACT的第一重要因素，故对拟给予NACT的疑诊卵巢癌的患者，治疗前应通过穿刺活检、腹腔镜探查等方法取得组织病理学诊断。相对于卵巢高级别浆液性腺癌而言，低级别浆液性癌、黏液性癌、透明细胞癌、交界性肿瘤、性索间质肿瘤等组织学类型对化疗的反应率低，能否应用NACT存在很大争议，应尽量避免对这些患者进行NACT。当获取组织学证据困难、患者因身体原因不能耐受组织穿刺活检或腹腔镜手术探查时，可应用腹水细胞沉淀包埋联合免疫组织化学判定细胞病理类型，腹水细胞学阳性结合癌抗原125（CA125）与癌胚抗原（CEA）比值＞25也可替代组织学活检；腹水细胞学阳性而CA125/CEA≤25时，推荐进一步排除其他器官转移性肿瘤或非上皮性输卵管-卵巢癌和原发性腹膜癌，行钡灌肠、结肠镜、胃镜和乳腺X线检查等。

2.2 评估围手术期风险 详细的病史采集了解患者的现病史、既往史、家族史，衡量患者是否能够耐受手术；对于中老年、合并内科合并症的卵巢癌患者，由于手术范围大、技术要求高且通常涉及到多器官多部位切除，包括妇科肿瘤、外科、放射影像科、介入诊断、病理科、麻醉和镇痛、输血科、重症监护、相关内科等专业在内的专家组成的多学科协作（MDT）团队能为手术决策的制定提供帮助；另外，2016年美国妇科肿瘤学会（SGO）临床指南明确指出，不应该根据临床经验判断是否可以手术，而应该严格按照美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体能状况评分标准（PS）和美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesiologist，ASA）身体状况评分标准进行评估，晚期卵巢癌患者围手术期并发症风险与高龄、体质虚弱、合并慢性疾病、营养状况差及低白蛋白血症、腹水、新诊断的静脉血栓栓塞症等密切相关。NACT更适合于体能状态较差、围手术期高风险（ASA身体状况评分＞3～4分）患者。2012年，美国梅奥诊所在临床实践中提出了梅奥三联征算法，即如下3项中任何1项阳性，则判定为高风险组，需要先进行NACT：（1）血清白蛋白＜35g/L。（2）年龄≥80岁。（3）年龄在75～79岁之间并且伴有如下3项中的1项：①ASA 3～4分；②FIGO Ⅳ期；③超过全子宫双附件及大网膜切除术的复杂外科手术。此项标准实施以来，晚期卵巢癌患者手术后3年总生存率（OS）从53%提升到了66%。2023年该团队的最新研究提示，纳入该临床评估标准后，高危组患者的90 d死亡率比低危组高3倍（6.3% vs. 2.0%）。

2.3 影像学及胃肠镜检查 常用的全腹增强CT联合胸部增强CT适用于评估卵巢肿瘤的分期、转移情况，正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）对累及膈下和小肠浆膜面的肿瘤检测准确性更高，全身磁共振成像（MRI）弥散加权序列能够较为准确地判断腹膜受累。目前普遍认可增强CT检查在晚期卵巢癌决策评估中的价值，而超声、PET-CT及MRI的指导价值尚需要进一步的临床验证。必要时结合胃肠镜检査确定胃肠道受累程度或明确肿瘤来源，排除其他器官转移性肿瘤。

2.4 风险评估模型 将与PDS能否达到满意的肿瘤细胞减灭术密切相关的评估因素进行归纳，建立风险评估模型，可供临床抉择。国内外已有较多的预测模型可供参考。见表1。

目前被广泛采用的是无创的Suidan CT评分模型和有创的Fagotti腹腔镜评分模型，但需注意到，这些评分系统虽然有一定的价值，但未经过多中心临床研究验证，仍需进一步完善。

3 晚期卵巢癌患者实施NACT对手术结局的影响

NACT的争议主要体现在其对手术治疗的结局有利有弊，有以下观点。

3.1 IDS的优势及不足 NACT后，可明显缩小肿瘤体积，减少肿瘤组织与周围脏器粘连，减少肿瘤对周围组织器官的损伤，提高肿瘤活动度，降低肿瘤负荷，大大提升卵巢癌肿瘤细胞减灭术的满意完成度。同时，可降低手术原本难度，达到满意的R0，缩短手术时间，减少出血量，降低术后并发症如肠瘘、低蛋白血症等的发生率，并缩短住院时间等。NACT后IDS的优势明确，但同时也需要注意其不足之处，如：NACT后部分病灶消失，干扰了围手术期术者对肿瘤扩散的视觉评估；术中无法准确切除原有病灶区域，导致实际手术切除范围不足， 呈现“虚高”的R0切除。目前尚无针对NACT后IDS手术具体切除范围的前瞻性研究，但一般认为还是以传统的卵巢癌全面系统的减瘤术为主，虽然基于2019年发表的LION临床试验结论，即对已经完全切除肉眼可见病灶且术前影像学及术中探查均未发现肿大淋巴结的ⅡB～Ⅳ期卵巢癌晚期患者进行系统的盆腔及腹主动脉旁淋巴结清扫术并未提高患者的OS及无进展生存期（PFS），美国国立综合癌症网络（NCCN）指南对淋巴结切除术应用指证进行了调整，推荐IDS与PDS术中对淋巴结的处理方式明显不同。IDS术中需要切除可以切除的可疑和（或）增大的淋巴结，即使术中探查无可疑或增大，而初次诊断时疑有潜在转移可能的淋巴结也必须切除。同时，IDS术中更应仔细探查所有腹膜表面，任何可疑潜在转移的腹膜表面或粘连都必须选择性地切除或活检。近期有研究表明，NACT后IDS 患者高达 46%存在转移灶周围、外观正常的腹膜有镜下转移，34%患者存在无肉眼可见病灶的腹膜有镜下转移，这提示可以对适宜的患者实施广泛性壁层腹膜切除术（TPP），即“卷地毯式”肿瘤细胞减灭术，该手术术后并发症和传统卵巢癌肿瘤细胞减灭术类似，但其安全性及有效性仍待进一步研究。

3.2 NACT可能增加手术后铂耐药和肿瘤复发的风险 NACT可能导致继发耐药，术后化疗敏感性降低，肿瘤更早复发。已有研究显示，NACT组的铂类耐药明显高于PDS组（40.3% vs. 23.1%），在复发再次治疗人群中，多因素回归分析提示NACT是导致铂耐药的惟一因素，NACT会显著缩短患者首次进展到铂耐药的时间（PDS组平均80.8个月 vs. NACT组平均39.3个月），也会显著提高患者的铂耐药率（中位随访55个月后，PDS组36.0% vs.NACT组45.6%）。2019年的一项研究提示，NACT后的满意肿瘤细胞减灭术患者多会在原发病灶部位复发，NACT会缩短患者的PFS。同时，更多周期的NACT可能在诱导铂耐药复发中起作用，NACT增多可能与更差的OS相关，该发现虽尚未得到公认，但我们不应忽视此风险。NACT诱导铂类耐药的可能机制包括IDS容易忽视NACT后的残余癌细胞，而后者成为将来耐药复发的来源；NACT增强卵巢癌细胞的干性（stemness）从而导致铂耐药；NACT诱导耐药相关基因产生突变。但遗憾的是，迄今为止关于NACT与铂耐药并未开展前瞻性随机对照试验（RCT）研究。

3.3 NACT患者的生存率可能并不明显获益 2010年以来发表的4项前瞻性随机对照研究结果显示，对于ⅢC或Ⅳ期卵巢癌患者PDS与NACT-IDS相比，两者的PFS和OS无显著性差异（表2）。而对EORTC55971和CHORUS汇总分析提示，NACT对Ⅳ期或ⅢC期高肿瘤负荷的患者可能带来生存获益，其中Ⅳ期患者NACT组的预后优于PDS组（中位OS：24.3个月 vs.21.2个月，中位PFS：10.6个月 vs. 9.7个月），而这一结论可能与纳入病例年龄及肿瘤负荷较高有关；另一项研究提示，对比于老年及肿瘤负荷高的患者而言，年轻的Ⅲ期和肿瘤负荷较低的患者选择PDS可能具有更高的生存率。但由于已完成的研究中，肿瘤的完全切除率都较低，因此以上结论也遭受质疑。基于此，2019年开展了一项TRUST研究，拟对纳入的772例ⅢB～ⅣB期患者进行对比研究，所有患者都要做到完全切除肿瘤，该项研究预计将于2024年完成。另一项是由我国臧荣余教授牵头的SGOG SUNNY（SOC-2）研究，拟对纳入456例ⅢC～Ⅳ期患者进行最大可能减瘤术后对比研究，将于2023年底前得到随访结果。

3.4 NACT增加了微创手术的可能性 传统的IDS一般是开腹实施，而由于NACT后肿瘤降级，这增加了完成满意肿瘤细胞减灭术的可能性，从而为包括腹腔镜及机器人手术在内的微创手术（minimally invasive surgery，MIS）的开展增加了可能。但尽管微创IDS的接受度越来越高，目前尚无有力的研究结果证实此种手术路径的益处。2022年最新的一项回顾性队列研究分析比较了FIGOⅢ～Ⅳ期卵巢浆液性癌患者NACT+MIS或传统开腹IDS，发现二者的中位OS和中位PFS差异无统计学意义，而经过纳入倾向性评分匹配分析后，NACT+MIS组患者术后并发症减少，住院时间缩短，有更长的OS。而目前尚无1级证据支持MIS-IDS的安全性。而稍早些，2020年美国的一项全国性研究对比了1820例接受NACT的晚期卵巢癌患者，其中75例接受了MIS-IDS，大多数是在机器人辅助下完成的手术（66.7%），该研究表明，目前在美国对于晚期卵巢癌NACT后的IDS，开腹实施者明显多于MIS，MIS-IDS更适合于手术仅限于常规卵巢癌肿瘤细胞减灭术的范围，而不涉及此外的胃肠道或者肝脏切除者。类似的结论在2022年的一项研究中得到进一步证实。总之，MIS-IDS 已经开始在晚期卵巢癌NACT后应用，但缺乏患者长期随访的预后资料，仍需要高质量的数据来明确 MIS-IDS在晚期卵巢癌NACT后实施的安全性。

4结语

基于现有的研究结论，对卵巢癌患者进行包括病理学、临床指标及影像学等在内的有效评估，能为晚期、体能状态差无法耐受手术的患者采用NACT-IDS，从而有着不低于PDS的疗效，降低术后并发症，提高手术满意度，增加了微创手术的可能。但并未获益的生存率及可能提高了铂耐药及肿瘤复发的风险，都提示临床决策者要审慎选择NACT，必要时多学科会诊，以期达到最佳的治疗效果。（参考文献略）