脑胶质瘤——放射外科(Radiosurgery)治疗

发表者：曾辉人已读

武汉市第六医院肿瘤科简介-20240319

自适应放疗(adaptive radiation therapy,ART)-Ethos

放射外科治疗在原发颅内恶性肿瘤的治疗上应用较为有限。一方面由于原发中枢神经系统巴瘤、髓母细胞瘤等均为放疗敏感性肿瘤，常规放疗具有较好的疗效：另一方面如恶性胶质瘤，其胜瘤呈浸润式生长，与周围正常组织无明确界限，与致放射外科治疗难以确定靶区范围或靶区范围过大无法实施。目前在原发颅内恶性肿瘤中，放射外科治疗最常用于恶性胶质瘤术后残留及复发病灶的治疗中。

脑胶质瘤是主要的神经上皮肿瘤，也是最常见的成人颅内原发恶性肿瘤，约占颅内原发恶性肿瘤的70%。WHO中枢神经系统肿瘤分类中将胶质瘤分为1~W级。1~日级为低级别胶质瘤，Ⅲ~W级为高级别胶质瘤，也称为恶性胶质瘤。新诊断胶质瘤患者中约70%为高级别胶质癯，其中WHOW级胶质瘤即多形性胶质母细胞瘤(glioblastoma multiforme，GBM)约占50%。恶性胶质瘤的预后较差，成人恶性胶质瘤的1年及5年生存率分别约为30%和13%，间变性胶质细胞瘤及GBM的中位生存时间分别为2~3年和1年主要原因在于其高复发率及化疗抗性。

一、脑胶质瘤诊断要点

间变性胶质瘤及GBM的发病中位年龄分别为45岁和64岁。其临床表现主要包括颅内压高及神经功能缺失的症状及体征。胶质瘤通常呈膨胀浸润性生长，但局部易受脑沟、脑回的限制，多沿白质纤维束走向扩展。目前，恶性胶质瘤十要依靠CT或MRI检查取得影像学诊断，通过肿切除术或活检术明确病理学诊断，分子、基因水平的病理学诊断。

胶质瘤最主要的影像诊断是增强MRI，其是像表现多为平扫时，通常为混杂信号病灶.T1WI等、低信号，T2WI不均匀高信号，伴有出血、坏死囊变，瘤周水肿及占位效应明显。肿瘤常沿白质纤维束扩散。增强时，呈结节状或不规则环状强化。一些新的检查手段对于诊断恶性胶质瘤或评估疗效亦发挥重要作用。如磁共振波谱，通过评估肿瘤与正常脑组织内代谢差异，用以协助判恶性胶质瘤范围或用以诊断放射性脑坏死和肿瘤复发。PET扫描，应用放射标记的示踪剂评价肿瘤和正常脑组织代谢活性，用以鉴别肿瘤复发与放射性坏死。

二、手段选择原则

(一)外科手术治疗

对于初诊恶性胶质瘤的首选治疗仍为手术切除，手术的原则以在最大限度保存正常神经功能的前提下，最大范围手术切除肿瘤病灶为主。对于以下几种情况:优势半球弥漫浸润性生长;病灶侵及双侧半球:老年患者(＞65岁):术前神经功能状况较差(KPS＜70):脑内深部或脑干部位的恶性脑胶质瘤;脑胶质瘤病等情况，可酌情采用肿瘤部分切除术、开颅活检术或立体定向(或导航下)穿刺活检，以明确肿瘤的组织病理学诊断。对于手术切除患者，推荐于手术后早期(＜72小时)查MR1，通过TWI增强扫描评估胶质瘤切除程度。

（二）常规放疗

基于Kristiansen和Walker等的两个多中心Ⅱ期临床试验结果，对于手术切除患者，推荐于术后4周行常规分割放疗。这两项Ⅲ期试验显示，辅助放疗对比支持治疗生存时间有明显延长(9个Vs. 3.5个月；10.5个月Vs. 5.2个月)。目前辅助放疗模式仍以常规分割的外照射为主，推荐采用维适形放疗或调强放疗技术以更好地保护周围正常脑组织。推荐剂量方案为CTV1 45~50Gy/25~28 次，CTV2 60Gy/30~33 次，推荐靶区勾画原则CTVI为T2或FLAIR像上的异常显示外放2~3cm，CTV2通常为术后残腔或残存肿瘤外放2cm。但对于靶区外扩范围一直存在争议，近期的研究结果提示，根据肿瘤分子分型不同采用不同的外扩范围，可避免盲目扩大照射范围，造成不必要的正常组织损伤。

（三）放射外科治疗

目前对于初治恶性脑胶质瘤，并不推荐采用放射外科治疗。其最主要的证据来源于RTOG93-05的随机临床试验，研究中将203例病例证实的胶质母细胞瘤患者，随机分为放射外科治疗推量组和常规放疗组，放射外科治疗推量方案为常规60Gy外照射后，给予病灶15~24Gy放射外科治疗，结果显示，与常规放疗组相比，推量组患者并未显示出明显生存获益(13.5个月Vs.13.6个月)，且推量治疗患者组放射性脑坏死发生率为25%，较常规放疗组明显上升。但也有一些研究显示，对于手术后肿瘤仍有残留的患者，给予常规放疗同时针对残留病灶给予放射外科治疗治疗，仍有助于增加肿瘤控制及延长生存，但多为小样本的研究，证据等级仍不充分。目前放射外科治疗多作为残留病灶或复发病灶治疗的选择方式之一。目前临床数据显示，约90%的患者首次复发部在原发病灶周围2cm以内，受既往放疗的影响，再程放疗容易引起严重脑水肿或脑坏死，尤其是复发病灶毗邻脑于等重要脑组织结构时，治疗风险会进一步增加，而选用放射外科治疗针对复发病灶局部放疗成为合理的选择。

三、放射外科临床实践

(一)临床操作路径

1.靶区勾画与计划要求

对于复发或残留性脑胶质瘤的放疗，其放射外科治疗靶区范围一般仅包括肿瘤病灶，以避免周围脑组织或器官出现严重的放射损伤。但一些研究也显示，适度外扩可能有助于提高复发肿瘤的控制。例如，Koga等研究采用SRS治疗18例复发胶质瘤患者，9例患者采用扩大靶区(传统的临床肿瘤区外扩0.5~1cm)，传统靶区照射的局控率为47%，扩大靶区照射的局控率为93%(P-0.0035)，放射性坏死两组分别为2例和4例，但两组患者中位生存时间无显著区别。虽然有上述研究的结果提示扩大靶区司能带来潜在的好处，但目前仍对于外扩范围没有统一其识。随着近年来PET及MR功能影像的进展，采用新的影像诊断技术辅助靶区勾画成为重要方向，尤其是对于复发性胶质瘤。由于既往治疗的影响，肿瘤复发可能同时伴随着脑坏死的发生，常规增强磁共振影像难以鉴别，而应用这些新的功能影像，对于更好的界定肿瘤复发边界，协助勾画靶区范围，达到更准确治疗肿瘤的目的。

2.剂量模式

复发胶质瘤的放射外科治疗没有统一的规范。目前临床上报道的剂量分割模式多样，包括15~16Gy/1次或20Gy/1次及30Gy/5次等。由于受复发病灶体积、范围及毗邻重要组织等多种因素影响，临床上也难以达成统一的剂量分割模式。但原则上应该综合考虑既往放疗剂量、正常组织受量、复发病灶体积及位置等多项素，尽可能在避免严重神经不良反应发生的情况下，尽可能提高照射剂量。

(二)临床治疗结果

1.局控率和生存率

目前对于脑胶质瘤放射外科治疗疗效的报道结果差异较大，通常复发性胶质瘤患者自复发后再治疗时中位生存时间为9~18个月，而残留病灶局部补量治疗患者生存时问更长一些。Yoshikawa发表的胶质母细胞瘤手术后射波刀治疗的随访结果，患者的中位生存期为20.7个月，而射波力治疗术后、放化疗后复发的胶质母细胞瘤的中位生存期为8个月。复旦大学附属华山医院随访了射波刀治疗或射波刀与放疗联合治疗20例胶质母细胞瘤，这些患者包括术后患者、肿瘤复发后再次射波刀治疗患者，总的生存时间为18-84个月，平均生存期为32个月。复日大学附属华山医院的经验认为，胶质瘤手术后，先行常规放疗40Gy，然后用射波刀给肿瘤局部增量治疗，25Gy/5次，这种治疗模式严重不良反应发生率低，亦能提供较好的肿瘤控制。

虽然复发胶质瘤患者的预后较差，但积极采取局部放疗仍能使患者获益。Larson分析γ刀治疗发胶质瘤的结果显示.通常患者自复发后再治疗后生存期为9~17.9个月。Miniti等报道采用再放疗剂量模式(30Gy/5次)联合化疗治疗复发恶性胶瘤，大分割放疗同时及随后给予替莫唑胺治疗。患者既往均接受过60Gy/30次的常规放疗和辅助替莫唑胺治疗，两次放疗间隔中位时间为15.5个月。研究结果显示，大分割治疗后患者中位PFS为6个月，1年PFS率为24%，中位生存12.4个月，1年及2年的生存率分别为53%及16%。临床上具体采用γ刀或大分割治疗，目前尚没有统一标准，一般需参考肿瘤复发或残留病灶的大小，目前也缺少对照性研究两种治疗模式的疗效上是否存在差异。

以放射外科治疗为基础的综合治疗，是复发性胶质瘤的方向，除联合传统化疗药物外，新的靶向药物的出现为联合治疗提供了更多的可能。近些年研究发现，贝伐珠单抗对于改善放疗后服坏死引起的水肿具有明显的作用，因此放射外科治疗联合贝伐珠单抗治疗，患者有可能得到更好的生存获益。Gutin的研究显示，放疗前给予伐单抗10mg/kg，每2周1次，28天为一个周期，用至肿瘤进展，并在第1周期的贝伐单抗后接受30Gy/5次的放疗，贝伐珠单抗中位应用7个周期惠者中位总生存为12.5个月，1年生存率为54%，3例患者因瘤内出血、伤口裂开及肠穿孔停止治疗，所有患者未出现放射性坏死。Cuneo等采放射外科+贝伐珠单抗治疗63例复发的恶性胶瘤，既往均进行了术后放疗+TMZ，其中49例是Ⅳ级。自放射外科治疗后中位随访7个月，放射外利治疗后中位生存10个月，1年总生存率联合贝珠单抗者与未用者分别为50%及22%(P-0.005)，两组PFS分别为5.2个月及2.1个月(P-0.014)，两组不良反应相似(P-0.58)。Park等报道11例复发胶质母细胞瘤，既往均进行了术后外照射+TMZ，7例首次复发，4例多次复发。再次放疗中位时间17个月(5~34.5个月)，肿瘤体积 13.6cm3(1.2~45.1cm3)。γ刀中位剂量16Gy(13~18Gy)。其中9例γ刀治疗后用贝伐单抗+伊立替康，1例γ后用贝伐单抗+TMZ，1例γ刀后单用贝伐单抗，γ刀治疗后7例出现病情进展，中位进展时间为13.7个月(4.6~28.3个月)，中位PFS为15个月，半年、1年PFS为73%、55%，γ刀后中位总生存期为18个月，1年生存率为73%，1例出现3级毒性，仅1例出现较重的放射反应，与既往未用贝伐单抗的44例患者对比，本组PFS和总生存期显著延长，放疗反应明显减轻。复日大学附属华山医院采用射波刀联合化疗和贝伐珠单抗治疗，贝伐珠单抗的应用减轻了射波刀治疗后的脑水肿，提高了患者的生活质量。总体来看，对于复发性胶质瘤患者采用放射外科治疗联合贝伐珠单抗治疗，具有较好的安全性。

2. 正常组织限量