遗传报告解读之四：FGFR3基因c.1620C＞A或c1620C＞G突变 吴庆华

胎儿期长骨发育落后常见，尤其多见于孕晚期，其中严重落后者常见因FGFR3（成纤维生长因子受体3）基因突变导致，胎儿可有至少3周，最多7周以上的孕周落后。但还有一些胎儿的长骨落后可能并不明显，落后在2-3周以内，甚至产前超声检查中并不突出，而出生后在儿童期成长中逐渐出现身材矮小才得以被检测发现为FGFR3基因突变相关的软骨发育异常。

与FGFR3基因突变相关的软骨发育不良（HCP）和软骨发育不全（ACP）是两种常见的骨骼疾病，表型相似，均由FGFR3基因杂合突变导致。该基因位于4号染色体上，由19个外显子和18个内含子组成，所有致病性突变均以常染色体显性模式遗传并外显。FGFR3基因c.1138G＞A（主要）和c.1138G＞C（少见）突变是导致ACP的最常见热点突变，占所有案例的99%以上。但产前超声易见明显异常，经行基因诊断难以在产前漏诊。

而软骨发育不良患者（HCP）的骨骼特征不如ACP患者严重，表型更温和，因此很少能在3岁以前被识别，产前诊断或早期诊断往往很困难，一些受累患者可能被评估为特发性身材矮小。c.1620C＞A和c1620C＞G是导致HCP的主要原因，占所有HCP病例的50-70%。1620处碱基改变导致密码子540处的天冬酰胺改变为赖氨酸，天冬酰胺高度保守，且对该变异蛋白的功能分析显示，该氨基酸的改变导致蛋白表达和激酶活性显著降低，从而引起软骨发育不良的表现。文献提示携带该突变的患者中，男性成人身高为138-155cm，女性为128-145cm，重组生长激素对该疾病治疗有效。

软骨发育不良患者的身高范围可能与正常人群重叠，因此易被漏诊，而产前发现的长骨落后尤其容易被忽略，故给予产前超声提示的长骨落后胎儿家庭咨询时，应详细对该类疾病的病因学、临床表现、治疗及预后等予以讲解，在知情同意的情况下，经产前基因诊断可以有效的对该类疾病予以准确诊断，以更好的给予家庭妊娠指导和对患儿进行生长干预。