偏头痛患者的福音：新一代CGRP受体拮抗剂瑞美吉泮口崩片在我国获批

近日，适用于成年人偏头痛的药物——降钙素基因相关肽（CGRP）受体拮抗剂硫酸瑞美吉泮口崩片（商品名：乐泰可）在我国获批上市（图1）^[1]，那么此药究竟有何特别之处呢？

图1 瑞美吉泮口崩片批准证明文件

送达信息

（来源：国家药监局官网）

偏头痛是一种常见的神经系统疾病，其临床特征为反复发作性的、多为单侧的中重度搏动性头痛，常同时伴恶心、呕吐、畏光和畏声等症状，《柳叶刀》杂志发布的“2019年全球疾病负担研究”报告显示^[2]，偏头痛导致的残疾损失寿命年在人类全部疾病中排名第2，对患者及其家庭和社会均造成非常大的负面影响。

CGRP是一种广泛分布于中枢和外周神经系统的神经肽，在偏头痛的发病机制中起重要作用，具有扩张血管、促进炎症、调节神经元敏化和增强体感疼痛的功能，其受体几乎位于所有可能涉及偏头痛发病的部位，CGRP受体拮抗剂通过阻断CGRP与其受体结合进而降低三叉神经血管系统活性，终止偏头痛急性发作^[3]。

瑞美吉泮（rimegepant）是小分子CGRP受体拮抗剂（图2），瑞美吉泮口崩片于2020年2月27日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于成人有先兆或无先兆偏头痛的急性治疗^[4]。与传统片剂相比，瑞美吉泮口腔崩解片服用方式更方便，反应时间更快。

图2 瑞美吉泮药物特点

（来源：作者整理）

在我国，2023年发布的《中国偏头痛诊断与治疗指南》（中华医学会神经病学分会第一版）^[5]中推荐瑞美吉泮可作为偏头痛急性发作期的特异性药物治疗（图3）。

图3 偏头痛急性发作期

特异性治疗药物推荐^[5]

瑞美吉泮的临床研究

2023年，一项双盲、随机、安慰剂对照、多中心的Ⅲ期试验^[6]在86家（包括我国73家、韩国13家）医疗机构开展。1431名临床志愿者参与试验，参与者为至少有1年偏头痛病史的成年人（≥18岁），在筛查就诊前3个月内，每月有2~8次中度或重度偏头痛发作，每月头痛天数少于15天。参与者被随机分配75mg瑞美吉泮口崩片或安慰剂，用于治疗单次中度或重度偏头痛发作。最终，1340名参与者纳入疗效分析（瑞美吉泮组666例，安慰剂组674例）。结果显示，服药2h后，与安慰剂组比较，瑞美吉泮能够明显缓解疼痛、改善偏头痛相关症状，最常见的不良反应是尿蛋白、恶心和尿路感染（发生率≥1%），两组患者均未发生严重不良事件。

另有研究证明^[7]，用于偏头痛的急性治疗时，单次偏头痛发作时按需服用瑞美吉泮能够有效缓解疼痛、减轻症状；在预防性治疗偏头痛时，隔天服用瑞美吉泮能够减少每月偏头痛天数。在较长时间内（长达52周），瑞美吉泮在降低偏头痛发作频率和改善生活质量方面的效果都能得以保持，且总体耐受性良好，临床试验中无肝毒性或心血管毒性证据。

瑞美吉泮口崩片的药动学特征

瑞美吉泮口崩片是一种方便的速溶片剂，可置于舌上或舌下，无需用水即可服用。

瑞美吉泮口崩片与传统的口服片剂具有生物等效性，且吸收明显加快，其血浆浓度达峰时间为1.48h，而传统片剂为1.92h，两者相差26min。瑞美吉泮主要通过CYP3A4代谢，其次是CYP2C9代谢，血浆中未检测到主要代谢物，大部分以原型从粪便或尿液中排出^[7-8]。

瑞美吉泮的半衰期约为11h，但其药代动力学不受性别、年龄（即18~45岁的非老年人与≥65岁的老年人）、种族/民族（包括华裔与非华裔）、体重、偏头痛状态、CYP2C9基因型、肾功能受损（轻度、中度或重度）、轻度（Child-Pugh A级）或中度（Child-Pugh B级）肝功能受损的影响。目前尚无针对终末期肾病（肌酐清除率＜15ml/min）患者或透析患者的研究；终末期肾病患者应避免使用瑞美吉泮。严重肝功能损害（Child-Pugh C级）患者的瑞美吉泮暴露量是肝功能正常者的2倍，应避免使用瑞美吉泮。

瑞美吉泮是CYP3A4、CYP2C9、P-糖蛋白（P-gp）的底物，是CYP3A4的弱抑制剂。不建议与强CYP3A4诱导剂合用。当该药与中度CYP3A4抑制剂或强P-gp抑制剂合用时，应避免在48h内再次给药。

偏头痛的药物治疗

那么目前偏头痛的药物治疗有哪些呢？

偏头痛的药物治疗主要包括急性发作期治疗药物和预防性治疗药物，前者旨在快速持续缓解疼痛和恢复患者功能，后者旨在降低发作的总体频率和严重程度。目前，常用于偏头痛急性发作期治疗的药物包括非甾体抗炎药（NSAIDs）和其他镇痛药，但这些药物并非专门用于治疗偏头痛。曲普坦类是偏头痛专用药物，然而，约有1/3的患者对曲普坦类药物反应不佳，而且≥20%的患者患有曲普坦类药物的心血管疾病禁忌症。

预防性治疗偏头痛的常用药物包括降压药、抗惊厥药和抗抑郁药，其中一些药物的禁忌症、相互作用以及轻/中度的不良反应发生率可能导致其临床应用存在一定的局限性。

偏头痛急性发作期的药物治疗

01

非特异性药物

用于偏头痛急性发作期的非特异性药物包含NSAIDs（如布洛芬、双氯芬酸、阿司匹林）、对乙酰氨基酚和含咖啡因的复方制剂等（图4、图5），主要用于轻/中度的偏头痛发作和既往治疗有效的重度偏头痛发作。但注意严重肝肾功能不全的患者禁用，同时也注意合用的咖啡因会增加成瘾及药物过度使用性头痛的风险。

图4 偏头痛急性发作期

非特异性治疗药物推荐^[9]

02

特异性药物

用于偏头痛急性发作期的特异性药物包括曲普坦类、麦角胺类、地坦类、吉泮类等多种药物（图5）。

（1）曲普坦类：曲普坦类药物具有血管收缩功能，临床上禁用于心血管疾病患者。

（2）麦角胺类：麦角胺类药物是最早用于偏头痛急性发作期的药物。由于不良反应较多、易产生药物依赖而逐渐退出市场，目前国内已较难获取。

（3）地坦类药物：地坦类药物无收缩血管的不良反应，适用于患有心脑血管疾病的偏头痛患者。但地坦类药物存在中枢抑制作用，不良反应主要为中枢神经系统抑制（如头晕、镇静）、疲劳、肌肉无力、驾驶障碍等，应谨慎与其他中枢神经抑制剂合用或在服药期间饮酒，摄入后8h内禁止驾驶。

（4）吉泮类药物：吉泮类药物是CGRP受体拮抗剂，其脂溶性较弱，不易透过血脑屏障。与曲普坦类药物相比，吉泮类药物无血管收缩作用和患药物过度使用性头痛的风险。多项研究显示 ^[9-10]吉泮类药物在偏头痛急性发作期治疗中安全有效且耐受性良好，适用于有NSAIDs和曲普坦类药物使用禁忌或治疗无效的患者。其中，瑞美吉泮具有预防性治疗偏头痛的作用，是目前世界唯一获批偏头痛急性发作期治疗和预防性治疗双重适应症的药物。

瑞美吉泮是第二代吉泮类药物，目前已在我国、美国和欧盟等多个国家或地区获批上市，是目前世界上唯一获批偏头痛急性发作期治疗和预防性治疗双重适应症的药物，也是唯一一种口腔崩解片剂型的吉泮类药物，为偏头痛患者带来福音