原发性胆汁性胆管炎PBC患者三联方案疗效及安全性评估

约有40%的原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者对熊去氧胆酸应答不佳，需要加用二线药物。奥贝胆酸（OCA）和贝特类药物（苯扎贝特和非诺贝特）是目前常用的两类二线药物。

此外，近年来各项研究均发现PBC治疗中不应仅仅追求生化应答（ALP水平降低为正常范围上限的1.67倍），在生化应答的基础上争取ALP完全正常有利于进一步降低疾病进展风险，降低死亡率或肝移植需求（详见：PBC患者，碱性磷酸酶降到多少才理想？）。因此，有专家提出PBC治疗目标可以分为从低到高3个层次：

最基本是生化应答（ALP水平降低为正常范围上限的1.67倍，胆红素水平较基线和正常至少降低15%）；

随后是深度应答（deep response）指ALP正常化、胆红素正常化且≤0.6 ULN；

最高目标是完全生化缓解（biochemical remission），在深度应答的基础上同时达到ALT和AST正常化。

为了争取更高的临床治疗目标，部分患者单用一个二线药物仍然不够，往往需要联合使用两个二线药物，既三联治疗（熊去氧胆酸+奥贝胆酸OCA+贝特类药物）。但，熊去氧胆酸联合OCA、贝特类药物三联疗法的长期有效性及安全性尚不明确。

近日《ALIMENTARY PHARMACOLOGY ＆ THERAPEUTICS》期刊发表了一项来自欧洲的纵向、观察性、多中心真实世界研究结果，评估在已经熊去氧胆酸联合OCA治疗基础上进一步加用贝特类药物对PBC患者的疗效和长期安全性。

该研究共包括255名患者，90%为女性，83.3%为AMA阳性，55.6%为ANA阳性。开始OCA治疗时的平均年龄为57.4岁。在AMA结果为阴性的43例患者中，20位患者抗GP210或抗SP100抗体阳性，另23位患者肝活检符合PBC表现。研究观察期内患者使用熊去氧胆酸联合奥贝胆酸二联方案的中位时间为35个月，57位患者在OCA治疗基础上加用贝特类药物（苯扎贝特48例，非诺贝特9例），主要是用于进一步改善指标（43例）或控制瘙痒症状（14例）。加用贝特类药物距离开始OCA治疗的中位时间为 18 个月。

• 三联治疗能够提高生化应答率和改善各项肝脏指标

整个治疗观察期内，255名患者中共有185名患者实现了生化应答。患者在12个月、24个月和36个月时实现生化应答的比例分别为47.2%、61.4%和68.6%。单因素分析显示，三联治疗、基线ALP和胆红素水平低、无肝硬化以及基线GLOBE和UK-PBC评分低均是有利于达到生化应答的因素。多变量分析进一步证实三联疗法与生化应答显著相关，说明三联治疗的确能够促进达到生化应答的治疗目标。

系列随访数据显示熊去氧胆酸加用OCA二联治疗后，ALP、GGT和转氨酶逐渐降低，进一步加用贝特类药物三联方案可使ALP进一步下降约0.84倍，使GGT进一步下降约1.01倍。然而，三联治疗对改善转氨酶和胆红素水平没有帮助。

在治疗观察期间，血清白蛋白水平显著增加，三联疗法未观察到额外效果。到治疗48个月时，二联和三联方案均出现患者肌酐水平小幅度增加，相比而言三联治疗增加更为明显，二联治疗平均增加0.05mg/dL，三联治疗平均增加0.07mg/dL。

随访数据显示治疗期间血IgM水平、血清总胆固醇和甘油三酯水平均逐渐降低，三联疗法能够促进胆固醇进一步降低。GLOBE-PBC风险评分也获得显著改善，与双重治疗相比，三联疗法额外使GLOBE-PBC风险评分降低0.37分。MELD评分和瞬时弹性成像（TE）肝硬度值在治疗期间保持稳定。

• 三联治疗有利于争取深度应答和生化缓解

患者人群在第12个月、24个月和36个月三个时间点，ALP完全正常的累计发生率分别为9.6%、17.5%和25.2%；达到深度应答目标累计发生率分别为7.5%、14%和22.6%;生化缓解率为5.1%、11.2%和18.3%。相对二联方案来说，三联治疗组的上述指标完成率更高。单因素分析显示，调整为三联治疗有利于争取ALP正常化、深度应答和生化缓解。

• 三联治疗缓解瘙痒症状

在熊去氧胆酸联合奥贝胆酸治疗初，103 例患者（40.1%）有瘙痒，其中23 例（8%）程度较重（VRS 评估2-3 级瘙痒）。在维持OCA剂量不变的情况下，治疗12 个月时2-3级瘙痒发生率从8%增加到 9%，然后在第24个月时下降到6%，在第36 个月时下降到 4.4%。在接受三联治疗的亚组中，7 例在治疗初有2-3级瘙痒，5例在加用贝特类治疗后获得改善。

• 安全性和耐受性评估

41.2%的患者观察到不良反应，大部分比较轻微。48例患者（18.8%）停用OCA。停药原因主要是瘙痒，无应答，腹水进展，用药依从性差，出现食管静脉曲张出血，OCA不耐受等。在双联疗法和三联疗法之间，OCA停药率没有显著差异。

患者队列中，共55位患者（21.4%）合并肝硬化（Child评分5-6分），肝硬化患者中12例出现失代偿，这些出现失代偿的患者在治疗初就表现出具有临床意义的门静脉高压症（食管静脉曲张）。3名患者死于肝脏相关疾病，4名患者接受了肝移植手术。3年肝脏相关生存率为98.9%，3年无肝脏相关事件生存率为94.6%。

总结：熊去氧胆酸联合奥贝胆酸、贝特类药物三联疗法能够使肝脏相关指标进一步正常化，对UDCA应答不佳PBC患者疗效突出，能够帮助患者争取更优治疗目标，同时能够改善患者瘙痒。

参考文献

Gómez E, Montero JL, Molina E, García-Buey L,et al. Longitudinal outcomes of obeticholic acid therapy in ursodiol-nonresponsive primary biliary cholangitis: Stratifying the impact of add-on fibrates in real-world practice. Aliment Pharmacol Ther. 2024 May 1. doi: 10.1111/apt.18004.