痛风科普|为何用降尿酸药后，痛风反而发作更厉害？

今天去骨科会诊了一位严重痛风石手术的患者，他说自己的尿酸最高达到1000多（μmol/L)，现在已经开始规律服用降尿酸药，为什么痛风越发越厉害？

我告诉他今天复查的尿酸只有465μmol/L。

他表示不相信，说血尿酸比以前低多了，为什么痛风还发作成这个鬼样子？

那么是时候肖医生要来讲讲为何血尿酸下降了，痛风反而发作更厉害？

1. 两种尿酸，性质不同

尿酸为弱酸，血中pKa=5.75，微溶于水，易形成结晶。在人体温37℃，pH值7.35-7.45的正常条件下，98%的尿酸以“尿酸盐阴离子”的形式溶解在血中进行循环，我们称其为可溶性尿酸(UA)，溶解度约为380μmol/L，外加与血浆蛋白结合的一小部分（约25μmol/L），尿酸在血液中的饱和度一共约为400μmol/L。超过这个浓度，就容易形成尿酸盐（MSU)结晶，沉积在关节、血管等部位，造成痛风或引起心血管疾病风险增加。

而在尿中，尿酸的电离常数为5.35.，在尿中，PH 为5.35 时尿酸饱和度为90mg/L（约54μmol/L)。因此在尿PH小于5.5时，平衡的转移向左，尿酸的浓度较大，而尿酸盐浓度较低。因为尿酸相对的不溶解，这个转移的结果是更多形成尿酸的沉淀，主要是在酸性环境中，如肾脏局部或尿中，跟血浆或关节中的尿酸盐结晶不同。H⁺，代表氢离子。

2.两种尿酸，作用不同

•可溶性UA以变构方式直接抑制CD38（调节免疫和能量代谢等），并且抑制作用仅限于嘌呤代谢中的UA，表明UA具有独特的生理作用。

•MSU晶体通过增加启动巨噬细胞中CD38的蛋白表达来激活CD38，导致炎症因子IL-1β增高，抗衰老蛋白NAD+减少。

•事实上，生理水平的UA能够抑制CD38活性，从而限制NAD+降解和过度炎症，表明UA在生理上对于维持NAD+可用性和免疫调节。UA和MSU晶体对炎症和天然免疫有相反的作用。

•UA水平异常降低可能增加CD38活性，从而对健康产生负面影响，这部分解释了低尿酸与疾病之间的关联。

所以，UA和MSU虽然都是尿酸的两种形式，但它们相爱相杀，UA发挥抗炎有益作用，MSU发挥促炎有害作用，UA制衡MSU的不良作用。

3. 降尿酸药打破平衡，但需要重建平衡

•一些无症状高尿酸血症患者在没有痛风发作的情况下出现MSU晶体沉积，可能是因为可溶性UA在一定条件下通过抑制CD38限制MSU晶体诱导的炎症反应，让机体屏住不发痛风。

•痛风患者降尿酸治疗著名的悖论是，开始治疗时快速降低尿酸盐会增加痛风发作的风险；因此，在MSU晶体溶解之前，通过降低尿酸盐的药物使循环UA水平突然降低，可能通过迅速释放CD38活性破坏免疫平衡，导致患者痛风发作增加。

•可溶性UA和MSU晶体对参与中性粒细胞募集的β2整合素也表现出相反的作用。在痛风发作期间观察到血清UA水平降低，而痛风炎症的缓解伴随着血清UA水平的恢复。

•但最终需要靠UA水平的逐渐降低可促进MSU晶体的溶解，最终减少患者痛风发作。

所以，降尿酸药刚用上，UA下降，暂时打破了免疫炎症平衡，会导致痛风发作增加。也有原因是降低了血尿酸水平后，关节内尿酸盐结晶溶解，从而诱发痛风，导致溶晶痛。不过，最终必须靠打破这个平衡使得血UA下降，才能最终使得MSU晶体溶解，最终清除关节内的MSU晶体，才能最终治愈痛风。

综上所述，治痛风必须要经历一段降低血UA,痛风发作频繁打破平衡的过程，但最终还是需要通过UA水平下降才能实现MSU晶体的溶解，从而根治痛风！