低剂量仑伐替尼联合PD-1抑制剂治疗多线治疗后复发卵巢癌：一项初步研究

研究背景

近年来，仑伐替尼联合帕博利珠单抗在治疗各类实体肿瘤方面显示出良好的疗效。在妇科肿瘤领域，该联合疗法已作为晚期/复发子宫内膜癌的二线治疗被写入临床指南，成为治疗常规。但在传统的20mg仑伐替尼推荐剂量下，严重不良反应发生率及不良反应所致停药率均居高不下。既往研究表明，治疗过程中仑伐替尼中断时间较短的患者相比于中断时间较长的患者，有更好的生存结局；在复发子宫内膜癌中，仑伐替尼剂量减低组（＜20mg）对比推荐剂量组（20mg），其疗效相当，但不良反应发生率及停药率大大降低。

此外，卵巢癌作为致死率最高的妇科肿瘤，虽然一线治疗（肿瘤细胞减灭术联合以铂类为基础的化疗）的疗效多数满意，但超过70%的患者最终会出现复发，随着复发次数的增加，大多数患者最终会对铂类药物产生耐药性。对于铂耐药卵巢癌，传统的非铂化疗有效率仅为10%-15%，而且既往多线治疗累积的毒性使得患者后续也无法继续接受高毒性化疗。目前，铂耐药卵巢癌的治疗模式正在向“去化疗”方向转变。近年来，一些新兴疗法如抗血管生成药物、免疫检查点抑制剂、人表皮生长因子受体2抑制剂及抗体偶联药物索米妥昔单抗，对于铂耐药卵巢癌仅显示出有限的反应率，约为10-30%。有关仑伐替尼联合PD-1抑制剂治疗卵巢癌的报道有限，一些小型研究发现这种联合疗法对于复发/铂耐药卵巢癌初显疗效。

基于以上，我们团队开展了一项评价低剂量仑伐替尼联合PD-1抑制剂治疗既往治疗过的复发卵巢癌的有效性及安全性的初步研究，旨在为这类患者提供新的治疗选择。

研究设计

在这项单臂、前瞻性、探索性研究中，既往接受过一线以上复发治疗的复发卵巢癌患者被纳入，接受低剂量仑伐替尼（根据患者体重，予8或12mg，每日一次）联合PD-1抑制剂治疗直到疾病进展或不可耐受毒性。研究的主要终点为客观反应率（ORR），次要终点为无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、疾病控制率（DCR）、反应持续时间（DoR）及安全性。

研究结果

数据截止2023年12月31日，共15例卵巢癌患者，中位随访时间11个月。既往接受过治疗的中位线数为3。80.9%的患者仑伐替尼起始剂量为8mg，其余患者为12mg；76.2%的患者接受的PD-1抑制剂为特瑞普利单抗（商品名：拓益）。

ORR为46.7%（95% CI 21.3%—73.4%），中位PFS及OS分别为4.1个月（95% CI 2.6—5.6）和11.9个月（95% CI 10.6—13.2）。

安全性方面，总体入组人群无4、5级不良事件发生，38.1%的患者因不良反应进行了仑伐替尼的减量，在减量的患者中，仑伐替尼最低的使用剂量为4mg，仅有1位患者因不良反应停止治疗。

研究结论

这是首个在妇科肿瘤领域应用低剂量仑伐替尼联合PD-1抑制剂的前瞻性研究。研究表明，低剂量仑伐替尼联合PD-1抑制剂治疗既往接受过复发后治疗的复发卵巢癌患者具有良好的疗效及耐受性，研究结论值得在更大型的研究中进一步验证。

展望

上述研究已于2024年4月在线发表于妇科肿瘤领域权威期刊International Journal of Gynecological Cancer。基于该研究中低剂量仑伐替尼联合PD-1抑制剂治疗复发卵巢癌的亮眼数据， 我们目前开展了一项前瞻性单臂II期临床试验，评估仑伐替尼（石药集团）联合特瑞普利单抗用于复发/铂耐药卵巢癌患者的有效性及安全性，该临床试验已于美国临床试验注册网站进行了官方注册（注册号：NCT06241105），目前仍在招募患者中。该研究旨在为复发/铂耐药卵巢癌患者减轻经济负担、降低不良反应发生率的同时，提供一种新的“去化疗”抗肿瘤治疗选择。