多发性骨髓瘤的中西医结合治疗

多发性骨髓瘤（multiple myeloma,MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病。克隆性浆细胞直接浸润组织和器官及其分泌的M蛋白，导致各种症状，主要表现为贫血、骨痛、高钙血症和肾功能不全等临床表现。多发性骨髓瘤在我国的发病率为1/10万～2/10万，已经超过急性白血病，约占造血系统肿瘤的10%，位居血液系统恶性肿瘤发病率的第二位，多发于中、老年人，中位发病年龄约为65岁，男女发病比例为3:2。随着新药的研发应用，本病的生存期明显延长，但目前仍无法治愈。2009年，由中国中西医结合学会血液病专业委员会、中华中医药学会内科分会血液病专业委员会组织全国部分高校、科研院所从事血液病临床与科研专家就常见血液病中医病证名进行了专题讨论，并达成共识，建议用“骨髓瘤”为多发性骨髓瘤的中医病名。

【病因与发病机制】

一、西医病因病理

多发性骨髓瘤的病因和发病机制目前仍未明确。流行病学调查和临床资料表明，可能与暴露于放射线、化学毒物如苯、一些除草剂、杀虫剂、染发剂等有关，但无直接证据。有报道提示，MM的发病具有遗传的倾向性，不同人种MM的发病率不同。约有一半MM患者存在染色体异常。此外，MM病人c-myc致癌基因表达常增高，而H-ras致癌基因和p53抑癌基因常出现点突变现象；卡波西肉瘤相关疱疹病毒、人类疱疹病毒－8(KSHV/HHV-8)可在大多数MM患者的树突状细胞中存在，这些病毒在MM发病机制中的作用尚未明了。某些细胞因子，如白细胞介素－6(IL-6)作为MM细胞极为重要的生长因子，与骨髓瘤疾病的形成和恶化有密切关系。

二、中医病因病机认识

中医学认为，骨髓瘤病因病机错综复杂，多由脏腑、经络失调，阴阳气血亏损，导致气机阻滞，脏腑亏虚，气血虚衰，痰瘀互结，毒邪内蕴为病。禀赋不足、或劳欲郁怒损伤肝肾，可致肝肾亏虚；肾主骨生髓，肝主藏血，肝肾亏虚多致精不化血，百骸失养；或饮食不节、劳倦、忧思过度，损伤脾气，脾虚则气血生化乏源，水谷不化精微，痰湿内生，导致气血亏虚，气虚则推动无力，致气滞血瘀，痰浊阻滞；邪毒內侵，隐伏骨髓，耗伤精髓。肝脾肾受损，致气血亏虚、气滞血瘀，复因脾肾亏虚，痰瘀互结，痹阻骨髓，郁久化热成毒，或骨失所养，骨枯髓竭。总之，骨髓瘤病机关键在于虚、毒、痰、瘀。病源在肾，病位在骨髓，与肝及脾胃密切相关，总体属于本虚标实之证，以脏腑阴阳气血亏虚为本，毒邪、痰浊、瘀血为标。

【西医诊断思路】

一、诊断要点

多发性骨髓瘤常见的症状包括骨髓瘤相关器官功能损伤的表现，即“CRAB“症状[血钙增高（calcium elevation），肾功能损害（renal insufficiency），贫血（anemia），骨病（bone disease）]以及继发淀粉样变性等相关表现。对于临床疑似MM的患者，应完成基本检查项目。在此基础上，有条件者可进行对诊断病情及预后分层具有重要价值的项目检测。

表1 多发性骨髓瘤的检测项目

血液检查

血常规、肝肾功能（包括白蛋白、乳酸脱氢酶、尿酸）、电解质（包括钙离子）、凝血功能、血清蛋白电泳（包括M蛋白含量）、免疫固定电泳（必要时加做IgD）、β2微球蛋白、C反应蛋白、外周血涂片（浆细胞百分数）、血清免疫球蛋白定量（包括轻链）

尿液检查

尿常规、蛋白电泳、尿免疫固定电泳、24h尿轻链

骨髓检查

骨髓细胞学涂片分类、骨髓活检+免疫组化（骨髓免疫组化建议应包括针对如下分子的抗体：CD19、CD20、CD38、CD56、CD138、κ轻链、λ轻链）

影像学检查

全身X线平片（包括头颅、骨盆、股骨、肱骨、胸椎、腰椎、颈椎）

其他检查

胸部CT、心电图、腹部B超

对诊断或预后分层有价值的项目

血液检查

血清游离轻链

心功能不全及怀疑合并心脏淀粉样变性或者轻链沉积病患者，检测心肌酶谱、肌钙蛋白、B型钠尿肽或N末端B型利钠肽原

尿液检查

24 h尿蛋白谱（多发性骨髓瘤肾病及怀疑淀粉样变者）

骨髓检查

流式细胞术（建议抗体标记采用4色以上，应包括针对如下分子的抗体：CD19、CD38、CD45、CD56、CD20、CD138、κ轻链、λ轻链；有条件的单位加做针对CD27、CD28、CD81、CD117、CD200等的抗体，建议临床研究时开展）

荧光原位杂交（建议CD138磁珠分选骨髓瘤细胞或行胞浆免疫球蛋白轻链染色以区别浆细胞），检测位点建议包括：IgH重排、17p缺失(p53缺失)、13q14缺失、1q21扩增；若荧光原位杂交检测IgH重排阳性，则进一步检测t（4;14）、t（11;14）、t（14;16）、t（14;20）等

影像学检查

局部或全身低剂量CT或全身或局部MRI（包括颈椎、胸椎、腰骶椎、头颅）、PET-CT

其他检查

怀疑淀粉样变性者，需行腹壁皮下脂肪、骨髓或受累器官活检，并行刚果红染色。怀疑心功能不全及怀疑合并心脏淀粉样变性者，需行超声心动图检查

（一）根据中国多发性骨髓瘤诊治指南（2022年修订）诊断意义未明单克隆免疫球蛋白增多症、无症状（冒烟型）骨髓瘤、有症状（活动性）多发性骨髓瘤标准如下：

表2 MGUS、SMM和aMM诊断标准

诊断标准

MGUS

血清M蛋白＜30 g/L 或 24h尿轻链＜0.5g 或骨髓单克隆浆细胞比例＜10%；且无SLiM CRAB

SMM

血清M蛋白≥30 g/L或 24h尿轻链≥0.5g 或骨髓单克隆浆细胞比例≥10%和/或组织活检证明为浆细胞瘤；且无SLiM CRAB

aMMa

骨髓单克隆浆细胞比例≥10%b和/或组织活检证明为浆细胞瘤c；且有SLiM CRAB特征之一d

注：MGUS为意义未明单克隆免疫球蛋白增多症；SMM为冒烟型骨髓瘤；aMM为活动性多发性骨髓瘤；a由于克隆性浆细胞合成及分泌免疫球蛋白能力的差异，有1%~2%的骨髓瘤患者M蛋白鉴定阴性，骨髓浆细胞≥10%，诊断为“不分泌型MM”，但M蛋白鉴定仍是判断浆细胞克隆性的重要方法，也是评估疗效的重要手段，应在“基本检查项目”中常规进行。b浆细胞单克隆性可通过流式细胞术、免疫组化, 及免疫荧光的方法鉴定其轻链κ/λ限制性表达。判断浆细胞比例应采用骨髓细胞涂片和活检方法而非流式细胞术计数。由于骨髓瘤浆细胞具有灶性分布的特点，若骨髓涂片的浆细胞比例低于10%，不仅需要多部位穿刺，而且骨髓活检病理切片通常发现更高比例的浆细胞。在多部位穿刺骨髓中克隆性浆细胞＜10%的患者，要关注到一种特殊类型的骨髓瘤“巨灶型骨髓瘤（macrofocal multiple myeloma）”是指单处或多处骨破坏病灶，单发病灶常伴周围软组织或淋巴结累及。c组织活检证明为单克隆浆细胞瘤是指骨相关或者髓外组织病灶的病理结果。d骨骼、肾脏等终末器官损害也偶有发生，若证实这些脏器的损害由于克隆浆细胞所致，可进一步支持诊断和分类。CRAB：［C］校正血清钙＞2.75 mmol/L［校正血清钙（mmol/L)=血清总钙（mmol/L)-0.025×血清白蛋白浓度（g/L)+1.0（mmol/L），或校正血清钙（mg/dl)=血清总钙（mg/dl)-血清白蛋白浓度（g/L)+4.0（mg/dl）］；［R］肾功能损害（肌酐清除率＜40 ml/min或血清肌酐＞177 μmmol/L)；［A］贫血（血红蛋白低于正常下限20 g/L或＜100 g/L)；［B］溶骨性破坏，通过影像学检查（X线片、CT、MRI或PET-CT）显示1处或多处溶骨性病变。SLiM：［S］骨髓单克隆浆细胞比例≥60%；［Li］受累/非受累血清游离轻链比≥100（受累轻链数值至少≥100 mg/L）；［M］MRI检测有＞1处5 mm以上局灶性骨质破坏

（二）分型

依照M蛋白类型分为：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、轻链型、双克隆型以及不分泌型。进一步可根据M蛋白的轻链型别分为κ型和λ型。

二、鉴别诊断

MM需与可出现M蛋白的下列疾病鉴别：意义未明的单克隆丙种球蛋白病（monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS）、华氏巨球蛋白血症、AL型淀粉样变性、孤立性浆细胞瘤（骨或骨外）、POMES综合征。此外，还需与反应性浆细胞增多症、转移性癌的溶骨性病变、浆母细胞性淋巴瘤、单克隆免疫球蛋白相关肾损害（monoclonal gammopathy of renal significance，MGRS）等鉴别，其中MGRS是由于单克隆免疫球蛋白或其片段导致的肾脏损害，其血液学改变更接近MGUS，但出现肾功能损害，需要肾脏活检证明是M蛋白或其片段通过直接或间接作用所致。

【中医辨证要点】

骨髓瘤的病性为虚实夹杂，故辩证重在辨正虚邪实的轻重缓急。本病的诸多致病因素中，正气亏虚、肾气虚弱、肾精不足为其主要的内在致病因素。多发性骨髓瘤的现代临床研究，贫血、感染、骨痛和肾功能衰竭是本病的主要临床症状，大部分患者有贫血的表现，此为气血亏虚的表现，但又多夹杂骨痛、感染、肾功能衰竭的表现，此为邪实的表现，故辩证时各有侧重。如“气血亏虚、痰瘀痹阻证”、“肝肾阴虚、邪毒内蕴证”、“脾肾阳虚、痰浊阻滞证”等，简单的证型不能概括骨髓瘤的证候，故治疗方面也以扶正祛邪为基本原则。

【中西医结合治疗】

一、西医治疗要点

（一）无症状骨髓瘤：暂不推荐治疗，高危冒烟型骨髓瘤可根据患者意愿进行综合考虑或进入临床试验。

（二）孤立性浆细胞瘤的治疗：无论是骨型还是骨外型浆细胞瘤首选对受累野进行放疗（≥45 Gy），如有必要则行手术治疗。疾病进展至MM者，按MM治疗。

（三）MM如有CRAB或SLiM表现，需要启动治疗。如年龄≤65岁，体能状况好，或虽＞65岁但全身体能状态评分良好的患者，经有效的诱导治疗后应将ASCT作为首选。拟行ASCT的患者，在选择诱导治疗方案时，需避免选择对造血干细胞有毒性的药物，含来那度胺的疗程数应≤4个疗程，尽可能避免使用烷化剂，以免随后的干细胞动员采集失败和（或）造血重建延迟。目前诱导多以蛋白酶体抑制剂联合免疫调节剂及地塞米松的3药联合方案为主，3药联合优于2药联合方案，加入达雷妥尤单抗或可提高诱导治疗疗效，但目前在中国尚未批准为初诊MM患者的一线治疗。硼替佐米皮下使用相对于静脉推注可减少周围神经病变发生率。

（四）诱导后主张早期序贯ASCT，对中高危的患者，早期序贯ASCT意义更为重要。ASCT前需进行干细胞的动员，动员方案可用大剂量环磷酰胺联合粒细胞集落刺激因子或CXCR4的拮抗剂，每次ASCT所需CD34+细胞数建议≥2×106/kg，建议采集可行2次移植所需的细胞数供双次或挽救性第2次移植所需。预处理常用方案为马法兰140-200mg/m2。对于高危的MM患者，可考虑在第1次移植后6个月内行第2次移植。移植后是否需巩固治疗尚存争议，建议在ASCT后进行再分层，对于高危患者可以使用巩固治疗，巩固治疗一般采用先前有效的方案，2~4个疗程，随后进入维持治疗。对于不行巩固治疗的患者，良好造血重建后需进行维持治疗。对于年轻的具有高危预后因素且有合适供者的患者，可考虑异基因造血干细胞移植。

（五）不适合接受ASCT的患者，如诱导方案有效，建议继续使用有效方案至最大疗效，随后进入维持阶段治疗。

（六）维持治疗可选择来那度胺、硼替佐米、伊沙佐米、沙利度胺等，对于有高危因素的患者，主张用含蛋白酶体抑制剂的方案进行维持治疗2年或以上。高危患者建议两药联用，不可单独使用沙利度胺。

二、中医辨治方案

1.痰瘀痹阻证：骨痛剧烈，痛有定处，疼痛难忍，转侧不利，肢体麻木，痰核肿大，癌瘕痞块，胸闷，痰多，面色黧黑，精神萎靡，舌体胖大，质暗，苔厚腻，脉涩或紧或弦滑。

治法：活血化瘀，祛痰通络。

推荐方药：涤痰汤合身痛逐瘀汤加减。南星、半夏、枳实、茯苓、橘红、石菖蒲、人参、竹茹、甘草、秦艽、川芎、桃仁、红花、甘草、羌活、没药、当归、灵脂、香附、牛膝、地龙。

2.气血亏虚证：面色少华，倦怠乏力，心悸气短，食少纳呆，腹胀便溏，舌质淡，苔白或少苔，脉濡细或细弱等。

治法：补气养血，填精益髓。

推荐方药：十全大补汤加减。人参、肉桂、川芎、地黄、茯苓、白术、炙甘草、黄芪、川芎、当归、白芍。

3.肝肾阴虚证：低热盗汗，五心烦热，口渴咽干，大便干结，舌红，质暗或有瘀斑，少苔，脉细数等。

治法：滋补肝肾，通络止痛。

推荐方药：六味地黄丸加减。熟地黄、山萸肉、山药、茯苓、牡丹皮、泽泻。

4.脾肾阳虚证：面色皖白，纳呆食少，双下肢浮肿酸重，怯寒神疲，大便溏薄，小便清长，舌质淡胖，苔白腻，脉沉细。

治法：温补脾肾，活血通络。

推荐方药：真武汤加减。茯苓、芍药、生姜、附子、炒白术。

三、中西医结合治疗思路

目前多发性骨髓瘤的西医治疗取得了良好的效果，但仍伴发多种不良反应，中西医结合治疗多发性骨髓瘤在增效减毒方面有明显的优势。在常规西医治疗的基础下，中医药的介入可减轻一些化学药物的不良反应、改善患者的生活质量。

1.肾损害治疗：对于轻度肾损害，临床常用熟地黄、山药、山萸肉、茯苓、泽泻、牡丹皮等；对于中度肾损害，临床常用人参、茯苓、白术、甘草、山药、薏苡仁等；对于重度肾损害，临床常用熟地黄、山药、山萸肉、肉桂、附子、车前子、牛膝、茯苓、泽泻、牡丹皮等。

2.骨痛治疗：疼痛的主要机理为“不通则痛”，“不荣则痛”，故应行气活血

止痛、温养经脉止痛。①瘀血阻络：化瘀通络止痛，常用全蝎、僵蚕、地龙、蜈蚣等；②寒凝络阻：温经通络止痛，常用桂枝、附子、小茴香等；③经脉不荣：温养经脉止痛，常用人参、白术、茯苓、甘草、当归、白芍、地黄、川芎等。

3.神经病变治疗：应用沙利度胺、硼替佐米等西药治疗MM时，会引起神经功能损伤，四肢麻木不仁可用黄芪桂枝五物汤加减，中枢神经损伤可用补阳还五汤加减。

4.带状疱疹治疗：多由于骨髓瘤患者正气不足，湿热内蕴，易感邪毒，湿热毒邪循经而发所致。①肝经郁热证：多发于头面、胸胁。疱疹鲜红，疱壁紧张，灼热刺痛，伴口苦咽干，心烦易怒，纳呆，大便秘结，小便短赤，舌质红，苔薄黄或黄腻，脉弦滑数。治以清肝泻火，解毒止痛。方用龙胆泻肝汤加减，药用龙胆草、生地黄、牡丹皮、赤芍、黄芩、栀子、板蓝根、紫草、延胡索、泽泻、车前子。②脾经湿热证：多发于腹部、臀部和下肢。皮疹色淡，疱壁松弛，水疱易破，糜烂渗液较多，疼痛不甚，伴不思饮食，食后腹胀，口不渴或渴不欲饮，倦怠乏力，大便时溏，女性患者带下增多，舌质淡或正常，苔白或白腻，脉沉缓或濡滑。治宜健脾利湿，解毒止痛。予除湿胃苓汤加减，药用白术、厚朴、陈皮、茯苓、车前子、泽泻、板蓝根、延胡索、薏苡仁。③气滞血瘀证：多见于年老体弱患者。疼痛剧烈，皮疹消退后仍疼痛不已，难以忍受，并放射至附近部位，重者可持续数月甚至更长时间，伴头晕、乏力，舌质紫或黯，苔白，脉弦涩。治以理气活血，通络止痛。方选柴胡疏肝散合桃红四物汤加减，药用柴胡、当归、白芍、郁金、香附、延胡索、川棟子、桃仁、红花、生地黄、川芎、陈皮、枳壳。

5.血栓治疗：骨髓瘤高黏滞综合征患者常并发血栓，中医病机考虑因肾虚血瘀所致，多选用大黄蟅虫丸或血府逐瘀汤等，常用药物有大黄、桃仁、当归、赤芍、干地黄、水蛭、蟅虫、三七、丹参、川芎、毛冬青，牛膝等。

6.便秘：应用沙利度胺等西药治疗MM时，常会引起患者便秘，中药可酌情加用润肠通便药物、如玄参、生地黄、麦冬等可滋阴润肠，可配合一定的理气之品，如枳实、厚朴等。

【典型案例分析与点评】

患者谢某某，女性，66岁。

主诉：咳嗽、咯痰20余天

初诊（2016年5月31日）：因“咳嗽、咯痰20余天”就诊于我院肺病科，住院期间发现中度贫血、球蛋白升高，予完善免疫固定电泳检查提示：IgA-KAP型M蛋白血症。患者遂出院就诊于市中心医院，经骨髓细胞形态、血尿免疫固定电泳检查诊断为多发性骨髓瘤（IgA-κ型），随后患者求诊于香港圣保禄医院，再次经免疫固定电泳、骨髓细胞形态、骨髓活检等明确诊断为：多发性骨髓瘤（IgA-κ型）。并予VTD方案化疗（硼替佐米注射液1.3mg/m2 d1、4、8、11，地塞米松注射液20mg，口服，d1、2、8、9、15、16、22、23，沙利度胺片100mg，qn）治疗，化疗间期出院，出院后再住院继续完成化疗；2016.7.25、2016.8.29、2016.09.27行3疗程VTD方案化疗；4疗程化疗后评估病情达CR状态，但患者出现严重的神经毒性；症见：神清，精神焦虑，四肢末端麻痛感，有触电感，影响睡眠，饮食正常，夜尿1-2次，无腰酸腰痛，大便正常，舌淡暗，苔白，脉弦细。西医给予甲钴胺、鼠神经生长因子、塞来昔布等治疗后症状无明显改善。

结合患者病史，经4疗程VTD方案化疗后贫血、感染症状已痊愈，目前主要症状为化疗导致的神经毒性，四诊合参，中医辨证为气滞血瘀证。老年患者诊断为恶性肿瘤后，情志不舒，加之化疗药物出现不良反应，影响日常生活，故见焦虑，情志不舒则气机阻滞，而致血瘀。故又加重四肢末端麻痛感。舌淡暗，苔白，脉弦细均为气滞血瘀的表现。故予中药注射液丹参酮注射液静滴，中药予血府逐瘀汤合黄芪桂枝五物汤加减，处方：

当归6g，地黄15g，桃仁15g，红花9g， 细辛3g，甘草6g。

服用7剂后，四肢末端麻痛感减轻，但无消失；后续化疗予硼替佐米减量至1mg/m2，qw;继续予口服中药治疗2个疗程后，患者四肢末端疼痛感觉消失，但仍有麻木感，尤其双足为甚；予中药足浴治疗，处方：

红花30g，艾叶30g，花椒30g，当归30g。经2月治疗后双足麻木症状明显改善。

按：硼替佐米引起多发性骨髓瘤周围神经病变在临床中比较常见，有研究报道发生率大约为41.7％；西医治疗手段有限，临床效果不佳；中医根据其临床表现，多将其归属“痹证”范畴。本病属本虚标实之证，本虚多为气血亏虚，标实当责之于瘀。瘀血阻络，脉络失养是其病机关键。因此，血瘀是本病的要点和病机所在，故治疗上应以益气生血、活血化瘀为主。本患者由于疾病影响，情绪焦虑，日久加重血瘀症状；故予血府逐瘀汤疏肝理气、活血化瘀，辅以黄芪桂枝五物汤和血通痹，临床取得不错的疗效。

【研究进展与展望】

多发 性骨髓瘤现阶段仍是一种不可治愈的疾病，由于化疗、靶向治疗及中医药的治疗，患者的总体生存率及无病生存率均较以前明显提高，现阶段多发性骨髓瘤的治疗追求进一步的治疗，以达到长期生存、甚至治愈疾病的目的。活血化瘀治疗贯穿于多发性骨髓瘤的各个阶段，通过骨髓瘤患者进行大规模的有效验方临床研究，将其与现代西医治疗评价指标对应分布研究，在客观指标分布较集中的可以进一步进行作用靶点研究，希望可以通过靶点的研究可以发现其作用机制以及可以研制出新的中成药在临床上进一步推广，让治愈多发性骨髓瘤成为可能。

总之，在临床上中医药治疗MM有肯定的疗效。纵观中医药对MM的治疗，基于“补”和“攻”两大原则。本病的病性属于标本虚实错杂之证，在疾病的不同阶段，正虚邪实又有所不同的偏重，临证时应权衡标本缓急，灵活施治。扶正治疗主要采用补益气血、滋补肝肾、健脾补肾等法。单纯补虚扶正，邪毒难于遏制，难于有效控制病情的发展。在临床上祛邪的治法主要采用清热解毒、活血祛瘀、凉血止血、化痰通络等法。近几年来西医治疗MM取得了较大的进步，如来那度胺、蛋白酶体抑制剂、自体骨髓移植、CD38单克隆抗体、CAR-T治疗等，缓解率不断提高，但毒副作用仍然突出，且费用不菲。中医药防治MM可以发挥应有的特色和优势，如何发挥中医药多途径、多靶点的抗肿瘤作用，如何发挥中医药整体治疗的优势，更好地配合西医疗法，增效减毒，是今后相当长的一个时期内中医药防治MM的进一步探讨方向。

中医药治疗MM研究也存在一些问题。第一，对MM的病因病机有待进一步的研究，进一步的认识。第二，MM的临床辨证分型不统一，难于在辨证的基础上进行专病专方或专证专方的研究。第三，目前中医药治疗MM的研究多是临床观察，实验研究少见，更没有大样本多中心的随机对照临床研究，由此得出的结论难以令人信服，难以发现中医药疗法对改善MM预后的确切作用，难以阐明中医药治疗MM的确切机制。

参考文献（略）

（李元明 杨洪涌）