骨髓增生异常综合征

【疾病概况】

骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes, MDS）是一组起源于造血干细胞的异质性髓系克隆性疾病，以髓系细胞发育异常，无效造血并导致难治性血细胞减少为特点。MDS的研究起步较晚，上世纪80年代之前，文献曾称之为白血病前期、白血病前期综合征、少白血病细胞性白血病等。1982年法-美-英（French-American-British，FAB）协作组正式提出了MDS病名，并列出了各个亚型的标准。此后，FAB分型及与其为基础建立的国际预后评分系统（International Prognostic Scoring System，IPSS）两者指导了MDS的诊治20余年。随着对白血病、MDS、慢性粒单核细胞白血病（Chronic Myelomonocytic Leukemia，CMML）等髓系恶性肿瘤的认识加深，2008年WHO将急性白血病的诊断阈值从FAB分型的30%降低到了20%，由此重新修订了MDS分型，将FAB分型中的MDS-RAEB-t移除，将CMML独立于MDS，还把环形铁粒幼红细胞比值、细胞遗传学异常（5q-）纳入另立的“伴环形铁粒幼红细胞增多”相关分型以及“5q-综合征”。WHO分型的修订是对MDS的异质性新认识，更加准确地区分了不同MDS分型的临床特点，突出了MDS的“难治”。虽然WHO分型2008版对MDS患者群做出了较为详细的区分，但并非所有患者都表现为“难治性贫血”，因此2016年WHO再次修订MDS的分型，不再提及难治性贫血。

MDS的典型症状如中医学“虚劳”以及类似疾病，早期也多以“虚劳”名之。但MDS与再生障碍性贫血、急性髓系白血病的临床表现极为相似，后两者在早期也常以“虚劳”名之。MDS、急性白血病、再生障碍性贫血虽均见气血阴阳亏虚的临床表现，但MDS仍有其相对独特的一面，且随着现代中西医结合血液学的发展，尤其是应用“解毒法”以及“活血法”诊治恶性血液病取得较令人鼓舞的成果的背景下，MDS亟需赋予更加恰当的中医学病名。经过国内众多中西医结合血液病临床及科研学者多番的讨论，并报国家中医药管理局批准，建议用“髓毒劳”作为MDS的中医学病名。

【病因与发病机制】

本病的确切病因尚不明确，早期的研究发现，MDS患者的造血细胞存在异常的凋亡过多以及分化障碍。骨髓造血干、祖细胞体外培养的结果显示，大多数MDS患者出现：①红系、粒系、巨核系细胞集落减少或无生长；②部分粒细胞集簇增多；③粒细胞集落内细胞分化成熟障碍，主要由原始细胞组成；④对造血刺激因子反应异常；⑤在Dexter长期培养体系中不能形成健康的黏附层。另一些研究则发现，MDS患者的细胞凋亡增多，而且这种凋亡增多的现象在早期MDS最为明显；晚期MDS和转变为白血病后，骨髓细胞凋亡增多的程度下降，甚至不再明显。进一步深入对MDS患者染色体进行分析，可见多种异常，包括5号、7号、17号、8号、Y染色体的部分缺失、易位、倍增等，提示MDS可能存在异常克隆性造血。随着研究的深入，借助分子生物学技术逐渐发现MDS的发病涉及到DNA复制的多个环节、多种基因异常，包括甲基化基因（DNMT3A、IDH1/2、TET2等，占30-40%）、组蛋白修饰基因（ASXL1、BCOR、EZH2等，占10-20%）、RNA剪切因子基因（SF3B1、SRSF2、U2AF1、ZRSR1等，占50%），较急性白血病更少见受体酪氨酸激酶基因（FLT3等）、RAS通路基因、CEBPA。另外，抑癌基因TP53突变也见于少许MDS患者，且使用来那度胺往往效果不佳，容易转急性白血病。

发病机制方面，目前并未发现确切的疾病驱动基因，对发病较为公认的假说是，患者在出现临床表现前即已出现祖干细胞水平的上述基因异常（临床前状态），这些异常的遗传学改变逐渐积累、演化并发展为MDS常见的遗传学异常而发病，这些异常的细胞克隆当凋亡占优时表现为血细胞减少，分化成熟障碍为主时则表现为原始细胞增多，若克隆进一步演化则转化为急性白血病。

MDS的典型症状如祖国医学“虚劳”以及类似疾病，如《灵枢·根结》曰：“形气不足，病气不足，此阴阳气俱不足也······重不足则阴阳俱竭，血气皆尽，五脏空虚，筋骨髓枯，老者绝灭，壮者不复矣。”《金匮要略·血痹虚劳病病脉证并治》云：“男子脉虚沉弦，无寒热，短气里急，小便不利，面色白，时目瞑，兼衄，少腹满，此为劳使之然。”这些描述均与MDS长期慢性虚弱性的临床表现相似，然而，临床上单用补虚法治疗白血病、MDS这一类恶性血液病时疗效并不满意；因此，气血阴阳的亏虚劳损只是MDS患者的病机之一。《金匮要略·血痹虚劳病病脉证并治》指出：“五劳虚极羸瘦，腹满不能饮食，食伤、忧伤、饮伤、房室伤、饥伤、劳伤、经络营卫气伤，内有干血，肌肤甲错，两目黯黑。缓中补虚，大黄蟅虫丸主之。”因此，五虚劳损之极者常瘀血内生，即旧血不去，新血不生之谓也。MDS与急性白血病同属血液系统恶性疾病，两者在中医病机上具有共同之处，上世纪我国创新性应用含砷药物治疗急性早幼粒白血病，开启了“解毒法”治疗恶性血液病的新纪元，是现代中医血液病学发展的里程碑，“解毒法”的成功也揭示了恶性血液病的另一中医病机“毒”的重要地位。综上所述，MDS实际是“毒”、“瘀”、“虚”三者相互交织、此重彼轻的复杂病证，由多种原因导致正气亏虚，复感邪毒，内伏骨髓，待正气进一步虚损时，邪毒则伺机而发病，以致五劳虚极，日久则瘀血内生，毒瘀相互交错，加之正气衰微无力，终致疾病难愈难解。

分子生物学异常不仅与MDS的发病相关，在MDS患者的血栓事件中可能也扮演着重要的角色，流行病学研究发现，具有潜质未定的克隆性造血（Clonal Haematopoiesis Of Indeterminate Potential，CHIP）的人群虽然无血细胞的增减，但心血管事件的风险却显著增加。研究发现，随着年龄的增长“正常人群”中某些血液肿瘤相关的基因突变发生会逐渐增加，携带该突变的人群并不一定有血液系统肿瘤；即便如此，伴有DNMT3A、TET2、ASXL1突变者，冠心病的发生风险仍是无突变者的1.7-2.0倍，因此MDS患者血栓的发生可能与这些突变促进衰老过程中炎症的增加有关，继而增加了一些与年龄相关的心血管疾病风险。一些回顾性研究显示，高危MDS及急性白血病患者接受化疗期间有22%出现深静脉血栓，确诊后100天内的累积血栓发生率为52%，中位血栓发生时间为确诊后84天。以上的结果为MDS从“毒”、“瘀”论治提供了现代医学的证据支持，揭示了髓毒劳因“毒”致病、致瘀的部分现代医学内涵。

【西医诊断思路】

MDS诊断要点如下：1.不明原因的顽固性血细胞减少，常为全血细胞减少。仅有一种血细胞减少者，应随诊3～6个月，观察血象的变化动态。2.骨髓有核细胞增生程度增高或正常，造血细胞有明确的异常形态改变，常累及至少两系造血细胞（一般为红系和巨核系）；仅累及一系者，亦应随诊3～6个月。3.常用抗贫血药物（铁剂、维生素B12、维生素B6、叶酸）充分治疗无效。4.既往无接受抗癌化疗和（或）放疗的历史。5.能够排除前述已知有类似血细胞形态异常的各种原发疾病。

血细胞发育异常的形态改变是MDS的基本特征，但不少疾病也可出现程度不等的类似改变。如营养缺乏性疾病（缺乏维生素B12、叶酸、维生素B6等）、先天性红细胞生成异常性贫血（CDA）、骨髓增殖性肿瘤、原发性血小板减少性紫癜、阵发性睡眠性血红蛋白尿和其他溶血性疾病、再生障碍性贫血治疗好转期、某些恶性肿瘤、骨髓转移瘤、某些感染（结核病、人类免疫缺陷病毒感染等）、某些结缔组织病、苯、铅中毒等。上述疾病有其明确诱因、病史和独特表现，若仔细分析对比，可加以鉴别。

【中医辨证要点】

髓毒劳的诊治需辨病辨证相结合。辨病关键在于明确“毒”的存在，可伴有“劳”的临床表现，但亦可无任何不适。髓毒劳可见慢性疲乏、胸闷等慢性虚弱性表现以及出血、反复发热等，这些症状亦见于多种内科疾病之虚证、紫癜病、内伤发热等，后者常有原发病基础及预后相对较好，当用补虚之法可获得较好疗效，而髓毒劳则病情缠绵，单纯补虚之法收效较微，结合现代医学技术可明确“髓毒”的存在。因髓毒劳“毒”、“瘀”、“虚”三者密不可分，故辨证论治当以毒瘀为本，气血阴阳寒热虚实为纲，大体在毒瘀阻滞的基础上兼见气阴两虚、脾肾亏虚、热毒炽盛等。

【中西医结合治疗】

一、西医指南要点：

MDS的西医诊治路径参考下图1，主张分层论治。关键要点：①较低危、无症状、无原始细胞增多、无不良预后核型，可等待观察。②较低危的患者药物治疗以来那度胺、细胞因子治疗为主，无效或不可耐受者，可改用去甲基化药物（Hypomethylating Agents，HMAs）。③较高危的患者，如体力状态良好，建议使用HMAs±化疗为主的方案。④较高危，以及较低危、但药物疗效不佳者，如有供者来源且体力状态良好，建议行异基因造血干细胞移植治疗。

MDS在初发时，因为反复的血小板减少、贫血而并无太高的血栓风险，但是，MDS作为一个老年人为主要人群的疾病，随着病程的延长，血细胞减少影响了其他脏器功能，常继发其他脏器并发症，如贫血性心脏病、胃肠道缺血缺氧、中枢神经系统障碍等可能会反而增加MDS患者的血栓风险，尤其是当免疫调节剂来那度胺、沙利度胺与促红素联用时。一项回顾性研究统计了MDS患者深静脉血栓的发生率及危险因素，发现MDS合并深静脉血栓的患者中低危（41.5%）、75岁以上（59.9%）占比较高，且较多人合并缺血性心脏病（36.8%），红细胞或血小板输注均可增加血栓的风险。因此，MDS的血栓预防和治疗不容忽视。

二、中医辨治方案：

2017版的髓毒劳的中医诊治方案见如下，关键要点如下：①以毒瘀为本，气血阴阳寒热虚实为辨证纲领，以解毒化瘀为大法，随证加入益气、养阴、健脾、补肾、清热之剂。②明确指出了“毒瘀”的重要性，建议应坚决贯彻解毒化瘀、去瘀生新，佐以扶正。③中医治疗以血液学改善为目标治疗。

（一）证候诊断

1.气阴两虚，毒瘀阻滞证：面色无华，气短乏力，自汗或盗汗，五心烦热；重者衄血或便血，或皮肤紫癜，心慌，或低热；舌淡嫩苔少，脉虚大数无力。

2.脾肾两虚，毒瘀阻滞证：面色苍白或虚浮，纳呆便溏，腰膝酸软，畏寒怕冷，重者衄血或便血，或皮肤紫癜，心慌气短；舌淡胖苔水滑，脉沉细。

3.热毒炽盛，毒瘀阻滞证：发热，汗出，常兼见衄血或便血，或皮肤紫斑，口干口苦，喜饮，大便干结，小便黄赤，心慌气短；舌红苔黄，脉数。

（二）辨证论治

1.气阴两虚，毒瘀阻滞证

治法：益气养阴，解毒化瘀

（1）推荐方药：生脉饮、大补元煎、青黄散加减。太子参、麦门冬、五味子、生地黄、山茱萸、女贞子、枸杞子、白芍、天冬、黄芪、当归、青黛、雄黄等。（或具有同类功效的中成药，包括中药注射剂）。

（2）饮食疗法：

宜进食益气养阴食品，如：红枣、莲子、枸杞子、桑葚、黑木耳、瘦肉、鱼肉等。食疗方：莲子羹、皮蛋瘦肉粥、枸杞八宝粥等。

2.脾肾两虚，毒瘀阻滞证

治法：健脾补肾，解毒化瘀

（1）推荐方药：香砂六君子汤、六味地黄丸、青黄散加减。熟地黄、山茱萸、山药、泽泻、牡丹皮、茯苓、木香、砂仁、太子参、炒白术、炙甘草等。四肢不温明显者加仙茅、淫羊藿、巴戟天等；泄泻者加炒苡仁、芍药、五味子、莲子肉、炒扁豆、青黛、雄黄（或具有同类功效的中成药，包括中药注射剂）。

（2）饮食疗法：

宜进食健脾补肾食品，如：山药、红枣、茯苓、薏米、莲子、桂圆、枸杞子、黑豆、瘦肉、鱼肉等。食疗方：山药羊肉汤、当归羊肉汤等。

3.热毒炽盛，毒瘀阻滞证

治法：清热解毒，解毒化瘀

（1）推荐方药：人参白虎汤、化斑汤、青黄散加减。生石膏、知母、人参、玄参、生地黄、蒲公英、栀子、白花蛇舌草、半枝莲、苦参、生甘草、青黛、雄黄等。（或具有同类功效的中成药，包括中药注射剂）。

（2）饮食疗法：

宜进食滋阴清热食品，如：菊花、金银花、绿豆、西瓜、银耳、莲子心。食疗方：银耳莲子汤、绿豆汤。

因毒致瘀、毒瘀互阻、因实致虚是本病至关重要病机，既有骨髓衰竭特性又有恶性克隆存在。故治疗中应坚决贯彻解毒化瘀、去瘀生新，佐以扶正。采取“以毒攻毒”为主治法并贯穿于整个疾病始终。

（三）中药熏洗疗法

肛周感染者，可应用具有清热解毒燥湿功效的中药，如马齿苋、苍术、苦参、黄芩、黄连等煎煮后，直接或应用肛周熏洗仪进行局部薰洗。

（四）护理调摄要点

1.饮食护理：宜清洁、软质饮食。

2.生活护理：避风寒，慎起居，适劳逸。

3.情志护理：保持心情舒畅，避免烦躁、焦虑等不良情绪。

4.专科护理：保持口腔、肛周、皮肤清洁，必要时保护性隔离。

【中西医结合治疗思路】

MDS主张中西结合诊治，结合关键点在于：①借助现代医学明确MDS的诊断，确立“髓毒”的病机，方有据可立“解毒化瘀”大法；②MDS作为慢性疾病需要长期管理，低危患者以改善症状，提高生存质量，减少血制品输注并延缓疾病进展为首要目标，对此类患者尽可能使用中医中药，改善造血，帮助患者逐渐摆脱输血依赖；③“解毒化瘀”贯穿疾病治疗的全程，但也要根据患者气血阴阳寒热虚实，把握祛邪力度，始终不忘扶正；④目前MDS的药物治疗手段仍有限，不少患者即使中西医治疗后仍收效欠佳，因此，积极开展中医临床试验，寻找有效药物，挖掘有效甚至具有靶向潜能的中药，具有现实意义。

【名医经验】

1.孙伟正：孙教授临床治疗本病思路以阴阳为纲，攻邪为主线，兼顾补虚扶正。首辨其阴阳，次定其脏腑偏盛偏衰，结合髓毒侵袭程度，进而遣方用药。①脾肾阳虚者，归类为阳虚型，予验方“正天阳光方”，以大补元煎加减：熟地黄，山药，山茱萸，茯苓，淫羊藿，补骨脂，巴戟天，仙茅，枸杞，半枝莲，山慈菇，麦门冬，黄芪，猪苓，白花蛇舌草，炙甘草。②肾精亏虚、肝肾血虚者，归类为阴虚型，予验方“正天雨露饮”，以六味地黄丸加减：生地黄，山药，山茱萸，丹皮，泽泻，茯苓，桑椹子，旱莲草，枸杞，龙眼肉，黄芪，西洋参，半枝莲，白蔹，天门冬，猪苓，白花蛇舌草，生甘草。若热毒炽盛，耗血，动血，血衄者，可予藕节炭、仙鹤草以止血，或水牛角凉血解毒。在方药组成的选择上，结合现代医学中药药理研究成果，将明确具有多靶点、抗肿瘤活性的单味中药加入验方之中，如半枝莲、山慈菇、白花蛇舌草、猪苓等，以达画龙点睛之笔。

2.麻柔：针对本病正虚邪实、邪毒内踞之病机，本着治病求本的原则，麻教授提出解毒化瘀、补肾健脾之治疗大法。用具有“解毒化瘀”功效的青黄散祛其邪毒，补肾健脾之中药汤剂及促进造血之雄激素培补气血，达到“去其所害，气血复生”之目的，从而使疾病得到缓解。提倡辨病与辨证相结合、中西药联合应用。认为MDS中医辨证以毒瘀内阻为本，即使是治疗后外周血象完全恢复正常，但患者骨髓病态造血尚未消除，一旦停药病情会有所反复，说明邪毒深伏，成为宿根，难以根除，所以“解毒化瘀”必须贯穿于MDS治疗的始终，方可巩固疗效，防止病情复发。注重个体化和分型治疗，认为MDS遗传学分型应是一种能反映疾病本质的分型方法，同时细胞遗传学能够更好地预测MDS患者的预后。在治疗策略上，强调低危和中危患者应以中药砷剂加中药补益脾肾为主治疗；高危患者应用化疗药物设法根除MDS异常造血克隆加中药对症解除化疗药物的毒副作用。在具体临证用药时，有以下规律：①谨守病机，守方执中，始终以解毒化瘀、补肾健脾为基本大法，如熟地、山萸肉、党参等，基本不使用凉血、止血等治标之法针对出血症状，也少用补血补气之品专门针对气血亏虚等标症；②顾护脾胃，常用四君子汤；③择时用药，在治疗用药时也应随之变化，时时遵循《黄帝内经》这一指导思想，用药根据自然界四时的变化而调整：冬为阴，苦寒之剂勿过投；夏属阳，辛热之药莫过度；④重视饮食与调护，强调“胃以喜为补”，同时也告诫患者不可过饱，以免损伤脾胃，强调保护“气血生化之源”的重要性。针对患者免疫功能低下，易为外邪所伤，而一旦感染，又极易影响血象恢复，甚至加重病情，多以玉屏风散加金银花代茶饮，益气固表，改善体质。

【典型案例分析与点评】

某女，24岁，学生，未婚。双下肢散在瘀斑11年，加重1月，舌淡暗苔白微黄，脉弦细。此病属中医虚劳病范围。虚劳治疗宜以八纲结合脏腑辨证，虚者补之为原则。本案患者先天禀赋不足，后天失养，脾肾亏虚，脾失运化，肾不化精，气血生化乏源。治宜益气养阴、清热祛瘀为主，方拟二至丸合三仙汤加减以治之，配合西药刺激造血，病情迅速改善。

初诊：患者11年前无明显诱因出现双下肢散在瘀斑，磕碰等外力稍撞击后即青紫，后于当地医院就诊发现血小板降低，予口服升血小板药物，未见明显好转。1月前患者发现双下肢瘀斑较前增多，上肢偶发瘀斑，先后至某大学校医院、中山三院就诊，查血分析：白细胞3.4×109/L、血小板48×109/L、血红蛋白111g/L。骨穿提示“骨髓增生明显减低”。诊断为慢性再生障碍性贫血待排，予环磷酰胺100mg bid、安特尔40mg bid口服治疗，服药3天后自行停药。停药后来我院门诊求治。刻诊患者双下肢散在紫红斑块，时有口苦，纳眠可，二便尚调，舌淡暗苔白微黄，脉弦细。查血分析：白细胞总数2.98×109/L、血小板总数38×109/L、血红蛋白量106g/L。

缘患者先天禀赋不足，后天滋养不够，脾气不足，脾失运化，精血生化乏源，加之调摄不慎，精神失养，故见精神一般；气虚不能摄血，血行脉外，可见双下肢散在瘀斑；舌淡暗，苔白偏黄腻，脉弦细为气血亏虚之佐证，四诊合参，本病属于祖国医学的“虚劳病”，证属“气阴亏虚，湿热内蕴”。法当益气养阴、清热化湿为主，方拟二至丸加味以治之。处方：女贞子15g、墨旱莲30g、鸡血藤30g、五指毛桃15g、丹参15g、柴胡15g、黄芩10g、法半夏10g、仙鹤草30g、蒲黄炭10g、茜草20g、虎杖30g、地榆20g。2剂，水煎温服。

二诊：患者语声低微，双下肢散在青紫瘀斑，大便2日一行，质软成形，小便正常，舌淡红，舌体瘦小，苔薄白，脉细无力。血分析：白细胞总数3.97×109/L、血小板总数47×109/L、血红蛋白量112g/L。此属脾肾不足，气阴两虚之候，法当补益脾肾、益气养阴为主，处方：肉苁蓉30g、补骨脂10g、桑寄生20g、锁阳10g、淫羊藿15g、鸡血藤20g、五指毛桃20g、郁金10g、当归10g、三七末6g（冲）、白术30g、枳实10g。3剂，日一剂，水煎温服。

三诊：双下肢无新发瘀斑，原瘀斑稍有减轻，无鼻、牙龈出血，无尿血、便血，纳眠可，二便尚调，舌淡暗，苔薄白，脉细无力。血分析：白细胞总数2.65×109/L、血红蛋白量101g/L、血小板总数42×109/L。骨髓涂片：骨髓分类见原粒细胞增多，红系类巨变明显。流式细胞术检查：粒系细胞CD45表达降低，单核系抗原表达未见明显异常。见原始细胞群2.3%，表达CD34、CD33、CD117、HLA-DR，提示为原始髓系细胞。综合考虑骨髓增生异常综合征（MDS-RAEB-1型 IPSS评分：中危-1组）。法当补益气血为主，处方：肉苁蓉30g、补骨脂10g、桑寄生20g、锁阳10g、淫羊藿15g、鸡血藤20g、五指毛桃20g、郁金10g、当归10g、三七末6g（冲）、白术30g、枳实10g、半枝莲30g。3剂，日一剂，水煎温服。

四诊：双下肢散在瘀斑减轻，纳眠一般，大便2日一行，稍偏干，小便正常，舌淡红，苔薄白，舌体瘦小，脉弦细。血分析：白细胞总数2.47×109/L、血小板总数42×109/L、血红蛋白量105g/L；自免五项+抗ENA抗体谱：C4 0.141g/L、C3 0.597g/L、抗ssA抗体阳性(++)，考虑合并结缔组织病。服药后诸症减轻，继续给予健脾补肾，益气养血为主，处方：肉苁蓉30g、桑寄生20g、锁阳10g、淫羊藿15g、鸡血藤20g、五指毛桃20g、郁金10g、当归10g、三七末6g、白术30g、枳实10g、半枝莲30g、虎杖30g。7剂，日一剂，水煎温服。

五诊：双下肢瘀斑明显减退，无新发瘀斑，无其他明显不适，舌淡红，苔薄白，舌体瘦小，脉弦细。血分析：白细胞总数2.92×109/L、血小板总数40×1.0109/L、血红蛋白量105g/L。法当续予益气养阴为主，处方：女贞子15g、墨旱莲20g、熟地黄15g、酒萸肉15g、鸡血藤30g、五指毛桃20g、连翘15g、半枝莲20g、太子参30g、桑椹20g、虎杖20g、仙鹤草30g。4剂，日一剂，水煎温服。另予中成药紫癜灵片4片，每日3次；西药十一酸睾酮胶囊40mg，每日2次；泼尼松片5mg，每日1次口服。

六诊：全身无新发瘀斑，未诉有明显不适，舌淡红，苔薄白，脉弦细。血分析：白细胞总数4.59×109/L、血红蛋白量102g/L、血小板总数40×109/L。法当补益气血为主，处方：女贞子15g、墨旱莲30g、茵陈15g、虎杖30g、连翘10g、姜厚朴10g、枳实10g、鸡血藤30g、五指毛桃30g、猪苓20g、芒硝5g、甘草6g。3剂，日一剂，水煎温服。中西成药同前。

七诊：全身无新发瘀斑，未诉有明显不适，舌淡红，苔薄白，脉弦细。血分析：血小板总数51×109/L、白细胞总数4.64×109/L、血红蛋白量107g/L。法当补益气血为主，处方：补骨脂10g、仙鹤草20g、淫羊藿15g、仙茅10g、茵陈15g、茯苓15g、白术30g、枳实15g、鸡血藤30g、泽泻15g、猪苓20g、地榆20g、五指毛桃20g。9剂，日一剂，水煎温服。中西成药同前。

八诊：全身无瘀斑，未诉明显不适，纳可，二便调，舌淡红，苔薄白，脉弦细。血分析：血小板总数61×109/L、白细胞总数5.64×109/L、血红蛋白量117g/L。药已中病，继续以补益气血为主，守原方14剂，日一剂，水煎温服。中西成药同前。

九诊：全身无瘀斑，未诉明显不适，舌淡红，苔薄白，脉弦细。血分析：血小板总数66×109/L、白细胞总数5.82×109/L、血红蛋白量127g/L。病情继续好转，患者因放假，要求带药回家。守原法，击鼓再进，处方：补骨脂15g、仙鹤草30g、淫羊藿15g、仙茅10g、茵陈15g、茯苓15g、白术20g、枳实15g、鸡血藤30g、泽泻15g、猪苓20g、地榆20g、五指毛桃20g。30剂，日一剂，水煎温服。中西成药同前。目前仍在随访之中，病情稳定。

点评：骨髓增生异常综合征是一组异质性后天性克隆性疾患，其基本病变是克隆性造血干、祖细胞发育异常，导致无效造血以及恶性转化危险性增高，有发展为白血病可能。本案患者先天禀赋不足，后天失养，脾肾不足，精血生化乏源，复因湿停化热。治宜益气养阴、清热活血为主，方拟二至丸合三仙汤加减以治之。方中柴胡、黄芩疏肝清热，半夏降逆，五指毛桃益气，女贞子、墨旱莲养阴，鸡血藤、虎杖、蒲黄炭祛瘀血止血，茜草、地榆凉血止血，仙鹤草收敛止血。全方共奏益气养阴、清热化湿、祛瘀活血之效。经治疗患者已在短期内明显改善，充分体现中西合治之功。

【研究进展与展望】

克隆造血与心血管发病率增加有关，包括过早动脉粥样硬化和病理性心脏重塑以及其他慢性炎症或退行性衰老疾病。与正常人群相比，MDS患者中心血管、炎症和自身免疫性疾病更为常见。然而，目前还不清楚这些是脱靶作用还是疾病驱动作用。免疫肿瘤监测从激活到枯竭的转变，称为“免疫颠覆（Immune Subversion）”，是肿瘤的特征，并促进克隆进一步扩展。虽然这种免疫学现象需要进一步了解，但它为早期治疗干预开辟了领域，旨在逆转免疫颠覆并减少向高风险MDS或sAML进展。

新近的研究表明，先天免疫失调和相关的高炎症状态有助于低风险MDS的发病。在MDS患者的外周血和骨髓中观察到细胞因子、趋化因子和生长因子水平升高，并与不良临床结局相关。此外，更大规模的流行病学研究表明，自身免疫性疾病患者发生的风险更高。先天免疫受体，如toll样受体(TLRs)，参与了多种非感染性、炎症性和自身免疫性疾病的发病机制。多项研究表明，在MDS患者中，有大量TLR以及该通路中的其他信号转导过表达(40-80%)。虽然TLR介导的信号通路在MDS中的确切作用尚不清楚，但体外和体内研究表明，该通路与祖细胞功能的丧失相关，使HPSCs分化受损。另有一项研究强调了NLR家族pyrin domain containing 3 (NLRP3)炎症小体在低风险MDS病理和克隆HSPC增殖中的关键作用。炎症小体是胞质固有免疫受体，激活后形成激活caspase-1的多蛋白复合物。这些细胞激活了白细胞介素-1细胞因子成员(IL-1、IL-18)，并启动了Gasdermin-D介导的细胞死亡。因此，细胞炎症性死亡和免疫颠覆分别在低危和高危MDS中发挥着重要的机制作用，有可能成为潜在的治疗靶点。

在低危MDS的治疗领域中，Luspatcept (LUSPA)是首个干扰异常TGF and SMAD2/3信号通路的类红细胞成熟剂(EMA)。基于2/3期临床试验的结果，该药物已被美国和欧洲的医疗机构批准进行临床试验，以针对存在环状铁母细胞(RS)或SF3B1突变、难治疗或不符合ESA标准的输血依赖MDS患者。

去甲基化药物备受重视，但并非所有患者均有效，约40%的MDS患者对去甲基化药物耐药。耐药分为原发耐药（治疗4-6个疗程仍无改善）与继发耐药（长期治疗过程中出现复发），细胞实验发现，多数耐药肿瘤细胞株高表达胞苷脱氨酶（cytidine deaminase，CDA），以及尿苷胞苷激酶（uridine cytidine kinase，UCK）和脱氧胞苷激酶（deoxycytidine kinase，DCK）缺乏。CDA可使阿扎胞苷和地西他滨水解失活，后两者则分别是阿扎胞苷、地西他滨活化途径的重要激酶。因此，近年有学者试图研发CDA的抑制剂以其逆转去甲基化药物的耐药，其例如Tetrahydrouridine、Zebularine、Inqovi（地西他滨+西达尿苷），后两者既有去甲基化作用，也可抑制CDA，FDA目前批准了Inqovi的临床应用。一项三期临床试验显示，Inqovi表现出与地西他滨同等的疗效，但该药为口服制剂，而且含有CDA抑制剂，理论上比地西他滨更少出现耐药。

参考文献（略）

（黄晓华 杨洪涌）