高级别胶质瘤化疗-胶质瘤化疗专家共识（CACA神经肿瘤专业委员会2023）

高级别胶质瘤化疗-胶质瘤化疗专家共识（CACA神经肿瘤专业委员会2023）

胶质瘤常用化疗方案

高级别胶质瘤化疗

1. MGMT基因启动子甲基化阳性胶质瘤化疗

A. 患者诊断为GBM，年龄＜70岁，MGMT基因启动子甲基化阳性，一般情况好，KPS＞60。

①采用常规放疗加同步和辅助TMZ化疗加或不加电场治疗。在患者身体一般情况允许下，主张在保护患者神经功能的状态下安全、最大范围地切除肿瘤。术后2~4周，局部照射标准剂量为60Gy，2Gy/次/日，每周5次(周至周五，共6周时间)。放疗期间同时口服TMZ75 mg/m^2，1次/日，总共疗程6周，放疗结束后4周，开始TMZ辅助化疗，口服TMZ 150mg/m^2，1次/日，连用5天，休息23天，每 28天为一个周期。若耐受性良好，第一个周期后患者血常规检查结果显示白细胞计数乡100X10^9且患者肝肾功能未受明显影响，第二周期治疗时可将剂量增加至200mg/m^2。推荐TMZ辅助化疗至少6个周期(1级证据)。

②常规放疗加同步和辅助TMZ联合CCNU化疗(2B级证据)。给予CCNU口服,剂量为100mg/m^2/d第1天，TMZ 100~200mg/m^2/d，第2~6天，每6周为1个周期。

B. 患者诊断为GBM，年龄≤70岁，MGMT基因启动子甲基化阳性，一般情况较差，KPS＜60。

①采用短程放疗，加或不加同步和辅助TMZ化疗，单纯放疗的方式目前有短程放疗(30~50Gy/6-20次)与常规放疗(56~60Gy/28~30次，4-6周)(2级证据)。应用短程放疗意味着患者总的治疗时间缩短、费用降低和住院时间缩短，是一个理想的选择。在患者一般状态允许的条件下，短程同步放化疗联合TMZ辅助治疗可能是一种能获得更多生存获益术后辅助治疗方案。

②采用单独TMZ化疗，口服TMZ150~200mg/m^2/d，连用5天,每28天为1个周期(2级证据)。

C. 患者诊断为少突胶质细胞瘤，IDH突变，1p/19q杂合性缺失，WHO3级，一般情况较好，KPS≥60。

①采用常规放疗联合PCV案化疗。PCZ 60mg/m^2/d，第8~21天，CCNU110mg/m^2/d，第1天，VCR1.4mg/m^2/d，第8、29天，每8周为1个周期(1级证据)。PCV方案治疗具有局限性，首先给药的复杂，其次，不良反应较为严重，包括PCZ与恶心、呕吐、全血细胞减少症和继发性恶性肿瘤的发生有关,CCNU主要是抑制骨髓和胃肠道不适的不良反应，VCR主要涉及神经毒性。

②采用常规放疗加同步和辅助TMZ化疗(2级证据)。

③常规放疗辅助TMZ化疗，放疗后开始辅助化疗，口服TMZ150~200mg/m^2/d，连续用药5天，每28天为1个周期，连续用药6个周期。TMZ联合放疗治疗神经胶质瘤患者的临床疗效优于单一放疗。

D. 患者诊断为少突胶质细胞瘤，IDH突变，1p/19q杂合性缺失，WHO3级，一般情况较差，KPS＜60。

①采用短程或常规放疗，加或不加同期和辅助TMZ化疗(2级证据)。

②采用单独TMZ化疗(2B级证据)。

E. 患者诊断为星形细胞瘤，IDH突变，WHO3级/4级，一般情况较好，KPS≥60。

①采用常规放疗辅助TMZ化疗(12个周期)。

②采用常规放疗加同步和辅助TMZ化疗。

F. 患者诊断为星形细胞瘤，IDH突变，WHO3级/4级，一般情况较差，KPS＜60。

①短程或常规放疗，加或不加同期和辅助TMZ化疗(2级证据)。

②单独TMZ化疗(2B级证据)

2. MGMT基因启动子甲基化阴性胶质瘤化疗

标准Stupp方案中，MGMT基因启动子甲基化阳性的GBM患者2年OS为46%，面MGMT非甲基化患者则仅为13.8%如何提高MGMT非甲基化患者的疗效，是胶质瘤治疗的一个关键问题。

2.1 TMZ剂量密集方案消耗MGMT活性

有数据表明，长期接触TMZ可能会抑制MGMT活性，从而使细胞更易感。这一假设导致了一系列剂量分组密集的研究,RTOG0525研究目的在于评价TMZ剂量-密集方案是否可以改善新诊断GBM患者的生存。

年龄18岁以上、KPS评分60分以上的833例新诊断GBM患者术后放疗后随机进入TMZ5/28天标准方案(Stupp方案)辅助化疗组或TMZ剂量-密集方案辅助化疗组(TMZ75mg/m^2/d，第1~21天，每28天为1个周期)，结果提示TMZ剂量-密集辅助化疗与TMZ标准方案相比没有显著改善新诊断GBM患者的OS或PFS，Stupp方案仍然是新诊断的恶性胶质瘤术后标准辅助化疗方案。

Brandes等宋用TMZ连续21天方案(TMZ5mg/m^2/d，第1~21天，每28天为1个周期)，治疗33例既往未曾化疗过的GBM，客观自效率为9%，6个月PS为30.3%，中位OS为40周。

Wiek等采用TMZ每周交替方案(TMZ150mg/m^2/d,第1~7天和第 15-21天，每28天为1个周期)治疗90例复发胶质瘤，其中64例IGBM的6个月PFS率为43.8%，中位PFS为24周，1年生存率为23%MGMT基因启动子甲基化状态与PFS关。

Kong等采用低剂量持续 TMZ化疗(40~50mg/m^2/d)治疗复发进展的GBM 惠者，6个月PFS为32.5%。以上结果提示可考虑在复发时使用剂量密集的 TMZ 进行二线化疗。

2.2 其他药物联合TMZ

DDP和TMZ之间由于能高度阻滞MGMT而有协同抗肿作用，它能抑制MGMT的转录，从而下调MGMT表达，DDP在给药24小时后再服用TMZ有助于克服MGMT引起的耐药但DDP对肿瘤细胞的毒性作用和MGMT无关。国内有学者尝试持续小剂量TMZ联合DDP治疗rGBM的临床实验的报道，其最终结果显示安全、有效；Sofetti等采用CBP单药(560mg/m^2，每4周一次)治疗PCV方案化疗失败的少突胶质细胞瘤和少突星形细胞瘤23例，结果部分缓解3例，肿瘤稳定12例，6个月和12个月的PFS率分别是34.8%和87%，但是毒性较大，Ⅲ度血小板和中性粒细胞下降的发生率是60%，IV度血小板和中性粒细胞下降的发生率是48%。此外，有两项结果都显示了DDPITMZ的联合化疗方案要比TMZ单药化疗控制肿瘤生长面效果更好，但同时也增加了胃肠道反应以及骨髓抑制的发生率。

国外临床研究显示FN-α应用于复发和新诊断的恶性胶质瘤中有一定疗效。1995年Buckner等的期临床研究中，35例既往放疗后复发进展的胶质瘤患者接受BCNU联合N-α治疗，客观有效率29%，中位OS为13.3个月。1997年Brandes等的Ⅱ期临床研究中，21例术后放疗后但未曾化疗的复发HGG患者接受BCNU联合IFN-α治疗，部分缓解率33%，稳定率29%，中位疾病进展时间(Timetoprogress，TTP)4.5个月中位OS为7个月。1998年Rajkumar等采用放疗联合IFN-a和 BCNU 化疗作为HGG的一线治疗,获得了44个月的中位 OS客观有效率56%，中位有效持续时间33个月。2001年Buckner等的Ⅲ期临床研究中，275例新诊断的术后放疗后肿瘤无进展的HGG患者，随机接受BCNU单独或BUINF结果显示两组的中位TTP和OS无明显差异，联合组的发热、寒战、肌痛和神经症状的发生率更高。以上的研究中均采用IFN-α联合BCNU 治疗，IFN-α的用量较大且用药时间长，很多患者因为毒性减量或停止治疗。而BCNU为传统的亚硝基脲类化疗药物，容易并发严重的骨髓抑制和胃肠道反应，多数患者毒副反应较大，治疗耐受性差，这在一定程度上影响了疗效。与传统的亚硝基脲类药物比较,TMZ可口服给药，不良反应少。2009年Groves等在二组单臂的临床Ⅱ期研究中，评价了TMZ联合IFN-α或聚乙二醇IFN-α(长效IFN-α)治疗成人rGBM的疗效。既往放疗/化疗后复发的成人GBM患者，接受TMZ标准5天方案联合IFN-α(4mIU/m^2，每周3次)或聚乙二醇IFN-a(属于长效干扰素，0.5ug/kg，每周1次)治疗，结果：34例IFN-α组和29例聚乙二醇IFN-α组患者的6个月的PFS率分别是31%和38%，与历史对照显示可提高rGBM患者的疗效。中山大学肿瘤防治中心启动的新诊断的HGG患者术后辅助治疗的期临床研究中发现，从2012年5月至2016年3月，来自全国15家中国研究中心共199例患者合格入选本研究。患者被随机分入TMZHFN-α组或TMZ单药组。研究结果显示，TMZ+IFN-α组(TMZ剂量为200mg/m2/d)，给药途径为口服，给药时间为D2~6，IFN-a剂量为3mIU/次，给药途径为皮下注射，给药时间为第1、3、5天，每28大为1个周期和TMZ单药组的中位 OS分别为26.67个月及18.83个月，达到了研究的主要终点，亚组分析显示3级胶质瘤及4级胶质瘤的TMZ+IFN-α组的生存时间较TMZ单药组均有所延长。作为次要终点，TMZ+IFN-α组的中位PFS表现出延长趋势，但无显著差异(TMZ+IFN-a组的中位PFS:14.83个月，TMZ:12.90个月)，对于MGMT非甲基化这一类对放疗化疗不敏感的患者，TMZ+IFN-α治疗显著改善了其OS，从单药治疗TMZ的17.40个月提高到24.67个月。提示TMZ联合IFN-a治疗可能逆转MGMT介导的耐药，增加TMZ的敏感性，从而非甲基化患者的疗效接近甲基化患者。

2.3 使用其他细胞毒药物

去水卫矛醇(Dianhydrogalactitol，DAG)是一种已糖醇衍生物，分子量为146.14g/mol。具体用药方案为剂量30mg/m^2/d,给药途径为IV，给药时间为第1~3天，每3周为1个周期。主要作用机制是通过现有或衍生的环氧基团使DNA链交联，从而实现双官能团的N7 DNA化。DAG的主要作用机制是由N7 DNA 烷化，具有不受MGMT影响、对胶质瘤细胞增殖有较高抑制率，BBB通过率较高等优点。2017年10月在中山大学肿瘤防治中心启动了“去水卫矛醇联合放疗治疗具有6-甲基鸟嘌DNA甲基转移酶(MGMT)基因未甲基化启动子的新确诊的多形性GBM患者的开放性2期临床研究”，目前已完成入组的MGMT非甲基化的GBM患者中发现中位PFS可达9.5个月其中27.6%患者无病生存超过1年，48.3%患者使用超过10周期疗效明显好于TMZ标准治疗。

有研究报道，在MGMT蛋白表达阳性胶质瘤采用非甲基化类药物化疗效果明显优于TMZ和亚硝脲类甲基化类药物,其中VM-26和DDP联合化疗在初治和复发胶质瘤都显示良好效果，可以参考使用。

综上所述，尽管MGMT非甲基化的胶质瘤患者预后相对较差,对标准治疗疗效欠佳，但随着科学的进步和各种临床试验的开展，这类患者仍有机会提高疗效，增加生存获益。

2024-06-01