肺癌的副癌综合征

肺癌的副癌综合征

肺癌是全世界死亡率最高的肿瘤，也成为1985年后全世界最常见的肿瘤。流行病学研究显示肺癌的死亡率是前列腺癌、乳腺癌、结肠癌的死亡率总和。

尽管其他危险因素（职业致癌物、遗传、慢性阻塞性肺疾病、肥胖、大气污染、饮食、传染病） 已经被提出，但吸烟仍是最主要的危险因素，9个吸烟者中就有1个会发展为肺癌。

肺癌起源于呼吸道上皮细胞，主要有2种病理类型：小细胞型和非小细胞型，各约占15%、85%。非小细胞癌分为腺癌、鳞癌、大细胞癌3种。由于临床症状缺乏，肺癌诊断时已处于晚期。

1.副癌综合征，又名副肿瘤综合征，是一种患者自己或家属能感觉或看见的身体异常情况，这在医学上属于症状。副癌综合征(paraneoplastic syndrome)是指那些与肿瘤有关但并非肿瘤细胞侵袭所直接引起的解剖和功能异常。约51%的恶性肿瘤具有这类综合征的表现，肺癌最多。有些症状往往出现于肿瘤发现之前，切除肿瘤后消失，复发时又重现。“副癌综合征”，又名“副肿瘤综合征”（Paraneoplastic Syndromes,PNS），是发生在某些恶性肿瘤患者体内，在未出现肿瘤转移的情况下即已产生能影响远隔自身器官功能障碍而引起的疾病。

因此，它并不是由肿瘤直接侵犯该组织或器官而产生的一组症状，而是全身性癌肿的远隔效应(remote effects)，如肺癌、卵巢癌等可以出现表现为中枢神经系统的灰质炎性和神经退行性变的远隔效应，主要表现为神经和内分泌系统的异常。

多数副癌综合征本身就是一种独立疾病，如：

• 内分泌：类癌综合征、卓-艾综合征、肿瘤性软骨病、低血糖；
• 神经：Lambert-Eaton 综合征、亚急性小脑变性、脑脊髓炎、斜视眼阵挛；
• 风湿性/皮肤：雷诺综合征、类癌关节炎、皮肌炎。

本文重点介绍副癌综合征，副癌综合征的出现可以使肺癌早期诊断，尽早行化疗治疗 。副癌综合征在所有类型肺癌中都有报道，主要出现在小细胞肺癌中，是由于它起源于神经内分泌细胞前体。

01、神经系统副癌综合征

神经系统副癌综合征在恶性肿瘤中较少见（小于1%），但是在肺癌中的患病率已经增长到5%，特别是小细胞肺癌。原发性恶性肿瘤根据其自身性质，可以表达Hu、Yo或Ri等抗原，这些抗原可诱发特异性自身抗体的形成。这些自身抗体与神经组织中的相应抗原发生“交叉免疫反应”，很可能导致神经系统疾病。

1.1 肌无力综合征

肌无力综合征是一种自体免疫性疾病，主要累及神经肌肉接头突触前膜乙酰胆碱释放。肌无力综合征常与恶性肿瘤相伴，伴癌率为50％～87％，且常与高度恶性的小细胞肺癌等相伴随。几乎一半的肌无力综合征患者最后被诊断为小细胞肺癌。小细胞肺癌是原发性肺癌中的一种，约占肺癌的 20％，易伴随神经系统副癌综合征，发生率1％～ 3％。症状通常是轻微的，包括眼睑下垂、复视、自主神经功能紊乱，比如：口干和无泪、便秘、阳痿和直立性低血压。几乎10%的小细胞肺癌与小脑退化、肌无力综合征有关。这些症状在小细胞肺癌化疗治疗6～12个月后又会复发。

1.2 周围神经病变

周围神经病变在小细胞肺癌中很少出现（只有7%），在肺癌发现前4年就会出现。临床症状有抽搐、抽筋和乏力。肌电图有助于诊断。筛查有助于发现肿瘤。治疗包括化疗和抗癫痫药物。免疫治疗包括血浆置换、免疫调节和强的松，可以减少症状。周围神经病变也包含在副癌综合征中。通常这种周围神经病变对免疫治疗和肿瘤治疗效果差。感觉神经病变在肺癌中较常见，由神经节退化引起，在肿瘤发现4～5个月前就已经出现。临床症状有感觉异常、疼痛、反射减退、共济失调、假性肠梗阻。脑脊液中蛋白质含量高。

1.3 感觉运动性神经病变

感觉运动性神经病变在几种恶性肿瘤均可出现，包括肺癌，是由脊髓炎导致。感觉运动性神经病变在实体瘤中常见，在10%～15%的病例中出现。临床症状有截瘫、反射消失和括约肌失控。鉴别诊断包括化疗的副作用、糖尿病、酒精中毒和维生素B12缺乏。

02、内分泌系统表现的副癌综合征

内分泌系统表现的副癌综合征是肿瘤引起激素和肽类分泌导致的代谢紊乱，包括高钙血症、抗利尿激素分泌异常综合征、库欣综合征、低血糖。它们通常在肿瘤异常诊断后被发现，库欣综合征例外。对内分泌系统表现的副癌综合征症状的控制最好的方法是对潜在肿瘤的治疗。

2.1 肌无力综合征

高钙血症是一种在固体肿瘤和血液恶性肿瘤中都可出现的副癌综合征，多在肺癌确诊后被发现。很多早期肿瘤性高钙血症的患者无明显的相关症状，临床上常规实验室检测主要是患者血浆中总钙水平，存在一定程度的假性低钙血症或假性高钙血症。恶性肿瘤患者伴发高钙血症的发生机制为肿瘤细胞直接浸润及破坏骨组织，同时加上全身性体液因子的溶骨作用。临床特征取决于发病的严重程度和速度。患者可出现恶心、呕吐、腹痛、昏睡、肾衰竭和昏迷。高钙血症治疗原则包括3方面：促进钙排出、抑制破骨细胞性骨吸收以及治疗原发病。

2.2 抗利尿激素分泌异常综合征

抗利尿激素分泌异常综合征是指患者体内合成和分泌异源类抗利尿激素多肽，不受正常调节机制控制而自主性释放，患者血清和肿瘤组织中ADH升高，从而导致水潴留、尿排钠增多以及稀释性低钠血症等综合征。临床表现取决于低钠血症的程度，包括头痛、健忘、困惑、抽搐和昏迷。小细胞肺癌是引起抗利尿激素分泌异常综合征最常见的原因，据统计75％的抗利尿激素分泌异常综合征与小细胞肺癌相关。

2.3 库欣综合征

5%～10%库欣综合征是副癌性的，而50%～60%库欣综合征是由于神经内分泌性的肺癌组织导致的，比如小细胞肺癌和类癌。临床表现包括乏力、肌肉萎缩、困惑、精神错乱、高血糖症、高血压和低血钾症。国内文献报道双侧肾上腺次全切除术与单侧肾上腺切除术是治疗定位诊断不明确的库欣综合征的有效手段。尽管适当的治疗，但肿瘤复发时症状还会再出现。

03、血液系统表现的副癌综合征

临床上基本无症状，很少需要特殊治疗。异常现象包括嗜酸性粒细胞增多症、粒细胞增多症、血小板增多症和红细胞发育不全。

3.1 嗜酸性粒细胞增多症

嗜酸性粒细胞增多症是实体肿瘤不常见的一种副癌综合征，其发生率报道不一，主要发生在肺癌等。通常此综合征是无症状的，偶尔表 现为胸闷和呼吸困难。这些症状可给予糖皮质激素治疗，症状伴随着肿瘤的控制而消失、再出现是肿瘤复发的一个标志。

3.2 粒细胞增多症

粒细胞增多症可在大细胞肺癌中出现。发生机制包括肿瘤引起集落刺激因子增多和侵犯骨髓。粒细胞增多症在许多临床情况下都可出现，所以是个排除性诊断。

3.3 血小板增多症

多项研究报道了肺癌等多种实体肿瘤存在血小板增多。血小板增多症基本上是无症状的，无出血和凝血，没有特殊的治疗。目前，恶性实体肿瘤中血小板增多已被认为是继肿瘤浸润深度和淋巴结转移之后的独立预后因素。

04、皮肤系统表现的副癌综合征

多出现在肿瘤发现之前，临床表现有皮肌炎、肥大性骨关节病、天疱疮、黑棘皮症和红皮病等。10%～25%皮肌炎是副肿瘤性的。引起这种症状最常见的肿瘤中也包括肺癌。临床表现包括皮疹、斑丘疹、银屑病和肌无力。

4.1 肥大性骨关节病

肥大性骨关节病被报道在肺鳞癌和肺腺癌中都可出现。此病在女性中常见，以新骨生成引起的关节对称性疼痛为特征。治疗包括二磷酸盐类、非甾体类抗炎药、阿片类药物、姑息性放疗和对潜在肿瘤的控制。对于顽固性疼痛可选用双膦酸盐、奥曲肽等药物。

4.2 黑棘皮症

黑棘皮症分恶性和良性，恶性黑棘皮症多见于成年人，男性发病率高于女性，可见于肺癌，与肿瘤同时发生者占60%，先有皮肤改变后发生肿瘤者占20%，表现为颜面皮肤灰黑、粗糙，逐渐发展到全身皮肤。尽管诊断技术、生物学技术、手术治疗的有效性，但肺癌仍是1985年后肿瘤的主要死亡原因。此类恶性肿瘤的临床表现贫乏和无特殊性。肺癌的非典型症状的存在不排除其可能性。小细胞肺癌是副癌综合征最常见的组织类型。最常见的副癌综合征是神经系统和内分泌系统表现的副癌综合征。症状可发生在肿瘤发现之前，也可以是疾病进展的并发症。然而预后受对潜在肿瘤治疗的影响。副癌综合征的出现标志着肿瘤的复发。

05、总结

表1 肺癌合并副癌综合征类型汇总[1]

表2 神经系统副癌综合征[1]

表3 内分泌系统表现的副癌综合征[1]

表4 血液系统表现的副癌综合征[1]

表5 皮肤系统表现的副癌综合征[1]、

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