先天性巨结肠的诊断及治疗专家共识（1）---诊断

【前言】

先天性巨结肠(HSCR)是一种常见的肠神经元发育异常性疾病，发病率约为1/5000，男性发病率是女性的4倍。HSCR的病理学改变主要是狭窄段肌间神经丛和黏膜下神经丛内神经节细胞缺如，但外源性神经纤维增粗、数目增多。根据无神经节细胞肠段的范围，HSCR的临床分型包括：①短段型：指狭窄段位于直肠中、远段；②常见型：又称普通型，指狭窄段位于肛门至直肠近端或直肠乙状结肠交界处，甚至达乙状结肠远端；③长段型：指狭窄段自肛门延至降结肠甚至横结肠；④全结肠型：指狭窄段波及升结肠及距回盲部30 cm以内的回肠；⑤全肠型：指狭窄段波及全部结肠及距回盲部30cm以上小肠，甚至累及十二指肠。

【HSCR的诊断】

1.症状：HSCR最常见的症状为：新生儿肠梗阻、顽固性便秘以及反复发作的小肠结肠炎。

1.1新生儿肠梗阻

大多数的HSCR患儿表现为新生儿期肠梗阻，包括胎便排出延迟、胆汁性呕吐以及喂养困难等。新生儿HSCR出生后48 h内未排出墨绿色胎便者占50％，24 h内未排胎便占94％～98％。也有部分新生儿HSCR的首发症状为回肠或回盲部穿孔，腹部立位平片表现为全肠道肠管胀气以及膈下游离气体。

早产儿HSCR的症状与足月儿相似，但是由于早产儿肠神经系统发育不成熟，诊断HSCR的时间较足月儿有明显延迟。统计显示早产儿中HSCR占所有病例的比例约为5％~14％，其中大约有57％的早产儿HSCR出生后48h内未排胎便。

1.2顽固性便秘

少数HSCR患儿出生后胎便排出正常，在婴幼儿期通过母乳喂养也可维持较好的排便，但是在添加辅食后逐渐表现为严重的顽固性便秘。正常新生儿生后的排便次数随着年龄的增加逐渐减少，生后1周的新生儿排便为4～8次/d，2～3个月后变为2～3次/d，而4岁以上小儿为1～2次/d。大多数HSCR患儿发病初期每周排便少于2次，往往3d以上才排便，而且排便异常费力，大便排出特别困难，排便持续时间明显延长。如果未加干预，便秘症状逐渐加重，大便排出时间更加延迟，有的10d、甚至半个月才排便1次。由于在年长儿中，便秘比较常见，也不易与功能性便秘相鉴别，因此易被家长忽视。少数严重便秘患儿平时虽能不定期排少量稀便，但肠腔内已有巨大粪石梗阻，表现为充盈性大便失禁。

1.3小肠结肠炎

先天性巨结肠相关性小肠结肠炎(HAEC)的高危因素包括唐氏综合征、HSCR家族史、长段型HSCR、有HAEC病史以及确诊HSCR延迟等。

HAEC最常见的症状包括腹胀、发热和腹泻，此外可能合并呕吐、血便、嗜睡、稀便或便秘等非特异性的临床表现。轻度的HAEC可能仅仅有发热、轻度腹胀和腹泻等类似病毒性胃肠炎的症状，但是如果治疗不及时可能导致病情加重。

2.体格检查

腹胀为HSCR早期临床表现之一。新生儿期腹胀即可出现，患儿呈蛙形腹，伴有腹壁静脉曲张，有时可见肠形及蠕动波。至幼儿期腹胀更加严重，大量肠内容物及气体滞留于结肠，有时可触及粪石。腹胀严重时膈肌上升，影响呼吸。患儿呈端坐呼吸，夜晚不能平卧。

直肠肛管指诊对于诊断HSCR至关重要。它不但可以查出有无直肠肛门畸形，同时可了解内括约肌的紧张度、壶腹部空虚程度以及狭窄直肠的部位和长度，当拔出手指后，由于手指的扩张及刺激，常有大量粪便、气体呈“爆炸样”排出，腹胀可立即好转，如有上述情况应首先考虑HSCR的可能。

新生儿由于反复出现低位性肠梗阻，患儿食欲减退，导致营养不良、贫血、抵抗力差，常发生呼吸道及肠道感染。至幼儿期，除上述症状外，患儿长期处于低蛋白血症状态，生长发育均差。

推荐意见1：足月儿出生48h内未排胎便均应考虑HSCR可能(1A)；

推荐意见2：结合患儿腹胀、便秘的病史以及肠梗阻的临床表现是筛查HSCR的重要依据(1A)；

推荐意见3：对怀疑HSCR的患儿进行直肠肛管指诊，可以排除直肠肛管畸形，辅助诊断HSCR(1A)。

3.辅助检查

3.1腹部X线片

HSCR患儿腹部立位平片常表现为远端结肠无充气，近端小肠充气扩张，部分可见液气平面，如果发现膈下游离气体需警惕肠穿孔等少见并发症。年长儿扩张的肠管多为结肠，内见大量粪便影。合并HAEC时，可见肠壁积气甚至腹腔内游离气体影。

3.2钡灌肠(barium enema，BE)

BE是最常用的HSCR筛查方法之一，造影显示“锯齿征”以及通过测算直结肠指数(直肠最宽直径/乙状结肠最宽直径，如果＜1为异常)等均可辅助诊断HSCR，并可通过移行段显影判断病变肠管范围，其诊断HSCR敏感度为70％(64％～76％)，特异度为83％(74％～90％)。常见型与短段型HSCR的诊断准确率更高，为80％～90％，但是如果移行段位于乙状结肠近端肠管的话，其准确率为50％～60％。24 h延迟拍片(钡剂残留)诊断HSCR的敏感度为85.7％，特异度为17.6%。

3.3组织病理学诊断

3.3.1活检方式

3.3.1.1直肠黏膜吸引活检(rectal suction biopsy，RSB)不需要全麻和镇静，因此被广泛应用于诊断HSCR。RSB使用特定的直肠黏膜吸引系统，在齿状线上2～3cm的肠壁组织处取材，组织直径至少3mm，且吸取组织中的黏膜下层成分至少占1/3。但是由于往往RSB黏膜下组织标本不够，大约有9％～30％的患儿需要重复活检。RSB术后并发症少，由于出血需要输血的发生率大约为0.5％，直肠穿孔和盆腔感染的发生率约为0.1％。基于RSB的操作简单、安全，并发症发生率低，诊断率高，被认为是诊断HSCR的首选方法之一。

3.3.1.2直肠全层活检(full—thickness rectal biopsy，FTRB)的优点是获取组织较大、可以获取肠壁全层组织；缺点是需要麻醉，肠穿孔风险较大。虽然肌层神经丛可在低至齿状线上1cm处发现，但仍然建议FTRB应在齿状线上1～5cm多点取材。多数病理医生认为FTRB诊断的敏感度和特异度均高于RSB，但也有研究认为FTRB与RSB相比，虽然可以获取较多的肠壁组织，但是在获取黏膜下层的厚度和百分比上没有统计学差异。FTRB多用于缺乏可靠的直肠吸引活检设备和熟练诊断技术的单位，或通过RSB无法吸取足够黏膜或黏膜活检不能确诊的患儿。

3.3.2染色方法

采用何种组织学染色方法仍存在争议，目前大致分为HE染色、酶组化染色以及神经标志物免疫组化染色等。每一项染色技术均具有很高的诊断价值，但尚没有大规模的对比研究比较相互之间的优缺点。

3.3.2.1 HE染色

HE染色作为传统的全细胞染色方法，操作简单方便，仅需要利用40％的甲醛溶液固定，而且成本低廉，被许多病理学家推崇。HE染色不仅能够鉴别神经丛内有无神经节细胞，还能发现过度肥大的神经纤维，但对于涉及细胞分化和功能改变的观察有限。一些病理学家根据国外文献所报道的长期经验，主张HSCR的术前诊断在进行HE染色的同时必须有其他染色方法共同诊断，以保证结果的准确性，至于是酶组织化学还是免疫组织化学，说法不一，未能达成一致。

3.3.2.2酶组织化学染色

乙酰胆碱酯酶(AChE)染色在正常结肠黏膜内呈阴性，而在无神经节肠段黏膜固有层中出现AChE染色阳性的神经纤维及肥厚的神经干。RSB冰冻切片AChE染色的诊断敏感度为96.84％(95.57％～97.47％)，特异度为99.42％(99.17％～99.57％)。但是AChE染色在诊断全结肠型或者长段型HSCR时由于S2至S4骶神经来源的外源性副交感神经的活性降低，易产生假阴性结果。因此2009年世界胃肠病大会的国际工作组(IWG)推荐利用HE联合AChE染色诊断HSCR。

3.3.2.3免疫组织化学染色

基于神经元标志物抗原-抗体反应的免疫组织化学染色是一种检测多种抗原的有效方法。例如钙视网膜蛋白(Calretinin)染色不仅可以在冰冻标本也可在石蜡标本中显示神经纤维和神经节细胞，其在HSCR的无神经节肠段中染色则为阴性。由于钙视网膜蛋白不受年龄的限制，对标本要求低，同时操作简单，结果读取直观，因此部分学者将其作为术前诊断HSCR的重要指标。

3.4直肠肛管测压(ARM)

正常儿童直肠内受到压力刺激后产生充盈感，通过反馈机制引起直肠内括约肌松弛、外括约肌和盆底肌收缩，这种反射现象称为直肠肛管抑制反射(RAIR)。一般新生儿直肠气囊内注入5～10ml、小婴儿注入10ml、儿童注入10～20ml气体均应出现RAIR，而HSCR患儿则无此反射，因此ARM是HSCR的有效筛查方法。在6个月龄以上患儿中，ARM的敏感度为91％(85％～95％)，特异度为94％(89％～97％)。其不足之处在于检查过程中需要患儿保持绝对镇静状态，否则容易产生不准确性结果，而这在低龄婴幼儿中较难实现。

推荐意见4：RSB或FTRB病理活检应作为术前诊断HSCR的金标准(1A)，但采用何种染色方法尚无定论；

推荐意见5：有条件情况下，应将BE、RSB或FTRB列为术前诊断HSCR的常规方法(1A)；

推荐意见6：术前BE检查显示移行段可辅助判断病变肠管范围(1B)。

4.新生儿期HSCR的诊断

目前对于新生儿HSCR的诊断仍存在许多困难。既往认为新生儿期BE检查显示移行段不明显，假阴性率较高，最近也有研究认为新生儿期HSCR的BE敏感度为80％，特异度为98％，但新生儿期BE诊断的结果不确定风险仍较高，因此BE仅为HSCR的筛查提供证据，判断是否需要进一步行RSB检查或者采取保守治疗及定期随访。

而关于RSB的合适年龄也有较大异议。有研究认为RSB诊断小于1个月龄的新生儿时特异度较年长儿没有差别，敏感度有所降低或没有差别，但是容易产生不确定性结果，因此需要多次活检。也有学者认为RSB诊断准确性与患儿年龄之间并没有明显关系，并没有证据证明RSB诊断受限于患儿年龄的大小。

推荐意见7：对于临床症状疑似HSCR的新生儿可首先通过结肠造影作为筛查判断是否需要进一步检查，诊断应结合RSB或FTRB等组织活检，组织活检仍是诊断新生儿HSCR的金标准(1B)；

推荐意见8：如新生儿期无法确诊HSCR，患儿病情稳定，建议行开塞露纳肛、扩肛、结肠灌洗等保守治疗1～3个月后，如症状无改善再复查相关检查(1B)。

5.全结肠巨结肠(TCA)的诊断

TCA约占全部HSCR患儿的10％，男：女之比约为2：1 。目前关于TCA究竟是“更长段型”的长段型巨结肠，还是肠神经元发育异常疾病的另一种表现形式仍不明确。新生儿TCA的诊断在放射学检查中缺乏一致性的表现，部分TCA患儿表现出“假”移行段，也有部分患儿的结肠在钡灌肠中表现正常，因此钡灌肠在TCA的准确性仅约为25％。大多数TCA在钡灌肠中的典型改变包括细小结肠、“?(问号状)”征结肠以及缺乏正常的结肠形态。AChE在TCA中的染色也不典型，由于TCA中的乙状结肠以及降结肠中分布有来源于骶神经的副交感神经，其胆碱能神经缺乏增生肥厚表现，因此AChE染色往往显示假阴性。

近年来有研究发现TCA患儿的阑尾黏膜下和肌间神经丛同样缺乏神经干以及神经节细胞，因此推荐利用术中阑尾活检诊断TCA。但是也有学者认为单纯依靠术中阑尾病检诊断TCA并不可靠，由于阑尾的急慢性炎症会导致神经节细胞变性，而且跳跃性巨结肠也可能导致回盲部节段性缺乏神经节细胞分布。因此仍然主张所有怀疑TCA的患儿在行剖腹探查时行回肠末端及全结肠多点活检明确诊断。

推荐意见9：TCA的诊断依靠钡灌肠的特异性表现(2C)及术中阑尾活检(2D)；TCA的确诊依然有赖于术中回肠末端及全结肠多点活检(1B)。

6.术中病理诊断

术中病理诊断是目前确定肠管切除范围的最准确方法，有多种染色，如HE染色、快速AChE染色、LDH染色等。作为传统方法，快速冰冻HE染色的应用最为广泛，可根据其判断肠壁中神经节细胞的有无而决定病变肠管的切除范围。

推荐意见10：术中应利用快速冰冻切片确定病变肠管的切除范围(1B)。