结构性心脏病介入治疗的主要发展历程及进展（二）

一、 心脏瓣膜病介入治疗的发展历程及进展

心脏瓣膜病的介入治疗已有超过40年的历史，从球囊成形到经导管瓣膜置换和经导管瓣膜修复技术的进步，不断推动心脏瓣膜病治疗方式的变革。1982年，Kan等^［24］首次开展经皮球囊肺动脉瓣成形术，取代外科开胸手术，成为指南推荐的单纯肺动脉瓣狭窄的首选治疗方案。1984年，Inoue等^［25］首次使用Inoue球囊实施二尖瓣狭窄球囊扩张术，此后其作为指南推荐的风湿性二尖瓣狭窄的首选治疗方案沿用至今，国内多项远期随访研究也证实了该技术的安全性及有效性^{［26, 27, 28］}。1986年，Cribier等^［29］实施首例经皮主动脉瓣球囊扩张术，尽管该技术已基本被经导管主动脉瓣置换术（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）取代，但在没有TAVR技术之前，其在危重主动脉瓣狭窄患者的救治中发挥了重要的作用，也是目前TAVR操作中的关键步骤之一（球囊预扩张）。

2000年，Bonhoeffer等^［30］完成全球首例经导管肺动脉瓣植入术（transcatheter pulmonary valve replacement，TPVR），开启了经导管心脏瓣膜置换的先河。TPVR主要适用于复杂先心外科矫治术后发生右心室流出道梗阻或肺动脉瓣反流的患者，其效果与外科肺动脉瓣置换相当，且可以减少患者一生中行开胸手术的次数。在2020版欧洲成人先心病指南中，TPVR已被列为无自身右心室流出道（即既往植入人工、同种或异种管道）、解剖条件合适患者的首选治疗措施（Ⅰ，C）^［31］。法洛四联症矫治术中除植入带瓣管道的策略外，跨瓣/保留瓣环补片技术亦广泛应用于临床。跨瓣/保留瓣环补片术后患者肺动脉直径较宽，既往对于管道术后行TPVR的患者，Melody、Edwards SAPIEN 3等球囊扩张式瓣膜器械尺寸较小，难以适用。根据这类患者的解剖学特点，国内企业研发了可用于跨瓣/保留瓣环补片患者的自膨胀式瓣膜，如VenusP-Valve、PT-Valve等。自2013年国内首例自膨胀TPVR成功实施以来^［32］，目前国内已积累了数百例TPVR经验。随着VenusP-Valve于2022年7月获批上市，我国TPVR技术已进入加速发展的新阶段。

2002年，Cribier等^［33］成功实施了全球首例TAVR，将心脏瓣膜病介入治疗推向了新的时代。经过PARTNER及CoreValve/Evolut系列研究的验证^{［34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41］}，TAVR目前已经被指南推荐为全外科手术风险（高、中、低风险）主动脉瓣狭窄患者的有效治疗方案之一^{［42, 43］}，目前已成为全球范围内应用最广、发展最成熟的经导管心脏瓣膜植入技术。我国TAVR技术的起步较晚，但发展迅速。2010年，国内首例TAVR成功实施^［44］，此后的5年间仅有少数几家大型心脏中心开展了百余例TAVR。随着国产TAVR器械通过临床验证、获批上市，我国TAVR技术的发展进入了快速发展阶段。目前国内已有6款TAVR瓣膜获批上市^［45］，尚有10余款TAVR瓣膜在进行上市前临床研究^［46］。据估计，全国数百家单位已实施了约3万例TAVR，部分成熟TAVR中心在适应证拓展、替代入路应用等方面也积累了一些重要的经验^{［47, 48, 49］}。

我国接受TAVR治疗的主动脉瓣狭窄患者与欧美患者相比，解剖学特点存在明显差异，尤其是主动脉瓣二叶式畸形（简称二叶瓣）所占比例明显较高，达到40%以上。这可能主要与我国TAVR患者相对年轻（平均年龄73岁）有关。随着TAVR被应用于低危、相对年轻的患者，欧美国家接受TAVR治疗的二叶瓣患者也越来越多，二叶瓣患者的TAVR治疗已经成为一个全球性的重要问题。在早期的TAVR临床试验中，二叶瓣被明确列为排除标准，其主要原因是二叶瓣患者常具有瓣环极度偏心、瓣叶钙化重且分布不均、升主动脉增宽等解剖学特征，存在较高的TAVR并发症风险。虽然近期研究显示，与三叶瓣患者比较，二叶瓣患者接受TAVR治疗的结果并无明显差异，但二叶瓣仍明显地增加了术中操作难度，二叶瓣患者术后瓣周漏、高残余压差的风险也相对较高^［50］。在我国TAVR开展的早期阶段，二叶瓣对TAVR技术的发展构成了极大的挑战^［51］，在国内外专家的共同努力下，经过不断探索，在患者评估及筛选、球囊和瓣膜型号选择、操作技术策略等方面逐步形成了一套成体系的经验。TAVR在国内开展的早期阶段，中国TAVR人群中二叶瓣患者解剖特征可概括为：二叶瓣占比约50%，解剖形态上更为椭圆，钙化程度更重，主动脉瓣角度更大，上述解剖特点使得TAVR手术技术难度更大^［52］。但通过相关影像学研究发现，对于二叶瓣患者，并非仅有瓣环可作为铆钉平面，因其“火山口”的形态学特点，其环上结构的不同平面均能够为TAVR瓣膜提供铆钉支撑，学术界称为“supra-annular sizing”理论^［53］。而由该理论衍生出的“球囊测瓣”策略，英文为“balloon sizing”，即通过预扩张球囊观察球囊形态是否与瓣膜相匹配，判断是否存在瓣周漏、冠状动脉堵塞等可疑并发症，从而确定瓣膜尺寸，也成为了二叶瓣TAVR不可或缺的技术手段^{［54, 55］}。在此基础上，中华医学会心血管病学分会结构性心脏病学组牵头制定了《经导管主动脉瓣置换术治疗二叶式主动脉瓣狭窄的中国专家建议》并于2020年发布^［56］；随后在吸纳国际经验的基础上，2022年我国专家联合23位国际专家牵头制定了经导管主动脉瓣置换术治疗二叶式主动脉瓣狭窄国际专家共识^［57］，为国内外二叶瓣TAVR治疗的规范化开展提供了重要指导。

经导管缘对缘修复（transcatheter edge-to-edge repair，TEER）是目前国际上发展最成熟的经导管二尖瓣反流介入治疗技术，近年来经导管二尖瓣介入治疗的循证医学证据也主要来源于TEER相关研究（EVEREST系列研究^{［58, 59, 60］}和COAPT研究^［61］），因此TEER也是目前唯一一项被写入欧美指南的二尖瓣反流经导管介入治疗技术^{［42, 43］}。2012年，国内首例TEER成功实施^［62］，但直到2020年，国内首款商用TEER器械——MitraClip才获得国家药品监督管理局批准上市。为确保TEER技术在我国的规范应用和健康发展，中华医学会心血管病学分会结构性心脏病学组牵头制定了《经导管二尖瓣缘对缘修复术的中国专家共识》^［63］并于2022年发布，从适应证选择、影像学评估、规范化操作流程、围手术期管理及并发症防治等方面为临床实践提供了指导意见。

但受制于进口器械高昂的费用和TEER技术本身较高的技术门槛，目前国内TEER技术的推广速度相对缓慢。众多国内企业已觉察到TEER技术巨大的临床需求和市场前景，纷纷投入到TEER器械的研发中，目前Dragonfly、Valveclip-M、JensClip、NovaClasp、Neonova、SQ-Kyrin、ValveClamp、ValveClasp、LifeClip、Kokaclip、MemoClip-A等10余款经导管二尖瓣修复器械的临床试验正在如火如荼地展开。相信随着后续国产TEER器械上市，我国经导管二尖瓣介入治疗将迈入全新的时代。

相较于以TEER为代表的经导管二尖瓣修复技术，经导管二尖瓣置换（transcatheter mitral valve replacement，TMVR）的优势主要在于可更彻底和持久地消除二尖瓣反流，但后期瓣膜衰败存在需再次植入瓣膜的可能性。2019至2021年，国内多家中心逐步开展经心尖入路及经房间隔入路TMVR，标志着我国正式跻身全球TMVR研究的第一梯队。目前全球范围内有数十款各具特色的TMVR器械正在开展临床研究，但TMVR的总体发展速度较为缓慢，主要原因在于目前的技术仅适用于少数二尖瓣反流患者，实际应用中存在筛败率高、操作技术难度大、医源性房间隔缺损及瓣膜血栓形成风险较高等短板。Tendyne系统于2020年初获得欧盟CE认证，成为全球首款获批上市的TMVR器械，但其2年随访数据显示全因死亡率达39.0%，其中43.6%的死亡发生在术后90 d内^［64］。Intrepid系统则在2022年发布了首次人体试验结果，入组的15例患者中，除1例术中转外科开胸外，其余患者手术成功，术后30 d无死亡、卒中、再次手术或起搏器植入事件发生^［65］。因此如何通过优化TMVR患者选择、器械设计、操作方式等改善患者预后仍待进一步探索。

对于严重的三尖瓣反流，药物治疗常常效果不理想，而外科三尖瓣手术死亡率及并发症发生率较高，因此针对三尖瓣反流介入治疗策略的探索也是当前瓣膜病介入治疗领域的热门话题。目前经导管三尖瓣介入治疗的主要治疗策略包括：减小三尖瓣环的经导管瓣环成形术（如Trialign、CardioBand、K-Clip等）、改善瓣叶对合的TEER技术（如TriClip、PASCAL、DragonFly-T等）、经导管瓣膜置换术（如Navigate、Evoque、LuX-Valve等）和经皮异位三尖瓣植入术（如Edwards SAPIEN 3、Tricvalve、Tricento等）。其中，以三尖瓣TEER和经导管三尖瓣置换术（transcatheter tricuspid valve replacement，TTVR）的发展最为迅速，为改善三尖瓣反流患者的长期预后带来了希望。LuX-Valve是我国自主研发的一款极具特色的TTVR器械，其与国际上同类产品的最大不同点在于锚定机制不依赖于径向支撑力，主要通过前瓣夹持键和室间隔锚定针固定瓣膜。第一代LuX-Valve经右心房途径植入，其上市前临床试验已完成，显示出了良好的安全性和临床疗效^{［66, 67］}，目前正在等待国家药品监督管理局审批。新一代的LuX-Valve Plus可通过右侧颈静脉植入，甚至可采用纯介入穿刺法实现入路建立与闭合，操作进一步微创化，有助于增加患者净获益，有望在不久的将来成为三尖瓣反流患者重要的治疗选择。

近年来，国内外结构性心脏病介入治疗均呈现出蓬勃发展的态势。我国结构性心脏病介入治疗总体起步较晚，但进展十分迅速，与欧美发达国家之间的差距不断缩小，且在多个技术领域已展现出超越的态势。目前我国每年完成约5万例先心病介入治疗^［68］，数量居全球首位，在操作技术和器械研发方面也处于国际先进水平。在心脏瓣膜病介入治疗方面，TAVR技术正在国内迅速普及，根据2023年初在中国医师协会心血管内科医师分会上展示的《2022结构性心脏病年度报告》，2022年商业化植入8 689例，预计2023年TAVR商业化植入总例数有望突破1万例，随着治疗器械的商业化，TPVR和二尖瓣TEER技术的临床应用水平也在不断提升，后续随着多款国产创新器械的到来，经导管二、三尖瓣介入治疗也将进入到加速发展的阶段。结构性心脏病介入治疗技术具有广阔的应用前景，但未来仍然有待于通过规范适应证选择和操作流程、优化器械设计和术后管理，使患者获益最大化，确保该领域的稳步、健康发展。