梗阻与肾损伤

梗阻性肾病是由慢性尿路梗阻引起的，而慢性尿路梗阻是多种尿路疾病的结果，可在所有年龄段出现，包括先天性解剖异常、肾结石、前列腺增生和膀胱肿瘤，其特点是一系列复杂的病理生理过程，最终导致终末期肾脏病(ESRD)（图1）。细胞和分子生物学的进步大大提高了人们对这些功能变化的认识，其中大部分知识是通过动物实验积累的。

输尿管梗阻会严重影响肾功能和结构；然而，改变的程度以及病理后果在很大程度上取决于梗阻的持续时间、程度和部位。

（图1.梗阻性肾病的特征，显示输尿管梗阻的功能和细胞后果的主要特征，时间从数小时到数月不等。RVR：肾血管阻力；RBF：肾血流量；GFR：肾小球滤过率。）

（hours→months）

机械应力

肾血管阻力增加

肾血流量和肾小球滤过率减少

细胞迁移和浸润

炎症

碱性细胞因子的释放

肌成纤维细胞聚集

肾小管萎缩和凋亡

基质沉积增加

肾小管间质纤维化-终末期肾病

单侧输尿管梗阻（UUO）是鉴定肾脏纤维化新机制的最重要动物模型之一。实验性输尿管梗阻一直被用作研究肾脏病理生理学的模型。

单侧输尿管梗阻（UUO）引起的肾积水是导致急性肾脏病（AKI）的常见原因。如不及时处理，可发展为晚期肾纤维化甚至肾衰竭。

图 2. 单侧输尿管梗阻（UUO）导致急性肾损伤（AKI）或慢性肾病（CKD）的功能、细胞和分子后果示意图。

UUO→AKI

增加肾小管静水压力 机械刺激细胞膜伸展

肾血流动力学和膜转运体的变化 炎症

AKI→CKD

肌成纤维细胞聚集 肾小管萎缩和凋亡

缺血和肾小管周围毛细血管缺失 肾小管间质纤维化和肾小球丧失

一、梗阻性肾病相关的血流动力学变化

梗阻性肾病的特征是严重的血管收缩，并深刻改变肾小球功能的所有组成部分。肾小球功能受影响的程度取决于梗阻的持续时间和严重程度，是单侧梗阻还是双侧梗阻，以及梗阻持续的程度还是已经缓解的程度(54,55)。血流动力学变化可分为早期血管舒张期(单侧梗阻1~2小时)和晚期血管收缩期(单侧梗阻＞3小时)，如图3所示。

（梗阻性肾病相关血流动力学改变的特征性分期。血管紧张素II;GFR，肾小球滤过率;RBF:肾血流量;TxA2，血栓素A2。）

研究发现，输尿管梗阻开始后会出现三个不同的阶段--第一阶段（0-1.5小时），特点是输尿管压力和RBF均增加，可能是由于肾小球前血管扩张为主；第二阶段（1.5-5小时），特点是输尿管压力增加和RBF减少，原因是肾小球后血管收缩；第三阶段（5-18小时），特点是输尿管压力和RBF均减少，原因是肾小球前血管收缩为主。

UUO的晚期，肾小球前血管收缩，在RBF、GFR和肾组织灌注逐渐减少的同时，肾皮质，尤其是肾髓质的氧输送也减少了，导致肾脏毛细血管网逐渐丧失，细胞凋亡增加，并刺激肾实质细胞浸润。许多肾内血管活性化合物，可能与主动性血管收缩及随后的炎症、基质蛋白沉积和进行性间质纤维化的发展有关。

二、梗阻性肾病的代谢变化

1周和3周UUO后肾脏代谢变化概述。由于肾脏承担着维持全身平衡的大量任务，因此它是人体中能量需求量最大的器官之一。在健康的肾脏中，能量以ATP的形式通过柠檬酸循环中的糖酵解和脂肪酸β-氧化产生。在阻塞性肾病中，由于以下原因，ATP的生成受到严重影响：1）糖酵解紊乱，导致葡萄糖水平下降和丙酮酸水平上升；2）柠檬酸循环中断，导致柠檬酸、琥珀酸和谷氨酰胺积累；3）ATP代谢发生变化；4）脂肪酸代谢受损，导致亚油酸、油酸、硬脂酸和花生四烯酸水平下降。此外，肾脏抗氧化系统也会全面下降。

这些代谢变化被认为会促进UUO后的纤维生成。

另有研究发现，UUO大鼠模型第7天，肾组织开始出现明显的胶原纤维沉积、成纤维细胞活化和上皮细胞转化，加速了肾组织的纤维化进程。到第14天，这些变化更加明显，构成了从急性损伤向慢性纤维化过渡的明显证据。

大概总结一下，输尿管梗阻引起急性肾损伤可在18h后发生，进一步慢性肾纤维化可在1周发生。

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