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发表者：盛景祖 人已读
系统性红斑狼疮（SLE）是一个古老的疾病。早在公元855年，就有记载“此病会侵蚀身体”。直到过了1000年之后，到了1846年才第一次出现了“蝶形红斑”这个描述。1890年法国的皮肤科医生正式提出了“红斑狼疮”这个名词术语。时至今日，这千年来我们又有什么新的认识呢？2024年EULAR会议上，法国斯特拉斯堡大学的Laurent Arnaud教授系统综述了SLE的历史、疾病特征、诊断挑战、治疗现状及未来发展。医学界风湿免疫频道邀请北京大学人民医院风湿病学专家安媛教授解读此专题的精彩要点。
在正式开始讲解之前，让我们先回顾一下SLE的研究现状。SLE是一种全身性自身免疫疾病，患者具有高度异质性，可以检测到多种自身抗体，女性的发病率高于男性，女性/男性：9/1，青年女性多见，发病年龄多在15-35岁。根据流行病学调查，估计全世界有340万名SLE患者，患病率为每10万人中43.7人。近年来，SLE是非常活跃的研究领域，统计显示仅2023年便有4500多篇SLE相关的文章发表，非洲仍然缺乏SLE的流行病学数据，未来有待补充。
随着研究深入，SLE患者的整体生存率显著提高，很多地区SLE患者的十年生存率已经超过了90%。尽管研究者们发现，SLE生存率不再如人们所期望的那样继续升高，关于SLE的研究似乎进入了平台期，但这并未影响研究者进一步探索的热情。
来自挪威的一项研究发现，与普通人群相比，成人发病SLE患者的死亡风险平均增加了2倍，而儿童发病SLE患者的死亡风险增加了7倍；不仅不同患者群体中死亡率差别很大，世界范围内各地区之间的死亡率差别也非常大，充分说明SLE对健康的危害性强，并且预后差别大。
接下来安媛教授整理并分享Arnaud教授演讲的重点内容。
一、SLE早期诊断的意义？如何提高早期诊断率？
来自欧洲4375例患者（96%女性，71%白人）的研究发现，从首次发病到最终诊断SLE，诊断延迟时间约为2年。这意味着早期诊断仍然是SLE领域非常严峻的问题。
那么没有及时诊断带来的问题是什么呢？这意味着疾病处于持续活动状态会加剧器官损害，当损害累积到一定程度时将不可逆转。
诊断SLE之后患者需要接受药物治疗，尽管会使患者受益，但也同样不能忽视潜在的药物相关风险。安媛教授提示在患者诊治全过程中，要把握好治疗药物这把“双刃剑”，争取最大限度使患者获益的同时尽可能减少药物相关副作用。
1.从医生角度提高早期诊断率
表1. 提高早期诊断率的策略
Arnaud教授推荐2个主要策略：
① 发病早期请专业的风湿专家团队进行疾病评估，但对诊断效率提高作用有限。
② 应用新型诊断方法，从免疫学、基因学检测等方面，提高诊断效率。
Reid等人的研究发现，遗传风险评分与SLE的早期发病、器官累积损伤增加和生存率下降相关：
Carter等人对自身抗体阳性的患者，进行外周血单核细胞RNA测序，来观察SLE远期发展，并得到了一些新发现：
2.从患者角度提高早期诊断率
Arnaud教授认为研究患者路径图（Patient Pathway Mapping）对于减少SLE诊断延迟至关重要，可以从中发现许多“中断”SLE进展的绝佳机会，这些工作更多的以患者为中心进行展开。下图是狼疮诊治全过程的流程图。从早期诊断，到规范治疗，再到病人相对病情稳定以后的长期随访，这个流程图贯穿了SLE患者的一生。
图1. 优化SLE诊治流程的框架
1）适当且及时的SLE诊断转诊策略；
（2）专家会诊，并在会诊期间明确SLE诊断；
（3) 基于器官受累、疾病严重程度和患者偏好的个性化治疗和护理；
（4）加强患者教育；
（5）感染、骨质疏松、癌症等并发症的预防和监测；
（6）患者支持。
在疾病的诊断治疗过程中，除了我们传统的医疗模式，近年来大数据以及人工智能的技术应用空间也获得了关注。
图2.SLE的完全数字化路径示意图。
3.结合信息技术提高SLE诊断率
■3.1SLE风险概率指数模型
SLE的分类诊断标准目前仍然存在敏感性和特异性方面的不足。为了解决早期诊断难题，
Christina Adamichou等人2021年推出了SLE风险概率指数（SLEPI）。这个模型既有得分项，又有减分项，当SLEPI评分＞7分时可诊断为SLE，诊断的敏感性和特异性都高达94%。
表2.SLE风险概率指数的简单评分系统版本*
*将该模型应用于临床怀疑患有SLE的患者。如果存在（曾经存在）且无法用其他原因（例如药物作用、感染、恶性疾病、其他更可能的疾病）解释，则对每个特征进行计数。
3.2 基于深度学习的智能手机应用
Arnaud教授引用湘雅二医院吴海竞教授团队的研究，展示了基于深度学习的智能手机平台可以简化复杂疾病的诊断，辅助识别皮肤型红斑狼疮的不同亚型。在这项研究中，研究者开发了一个在线系统，举办一场医生和卷积神经网络（CNN）模型诊断皮肤病的比赛。共有688名执业医生参加了这场比赛，系统共收集并验证了7459个诊断。
研究结果发现：
Arnaud教授指出，目前全球仍然有部分地区由于缺乏检查设备，患者进行ANA检查非常困难，利用信息技术可以一定程度的弥补检查设备不足造成的漏诊、误诊。并且除此之外，这些技术在分辨皮肤图像，辅助诊断是否为黑色素瘤、乳腺癌等疾病时也具备优势。
二、SLE的治疗方案、策略和新型治疗方式
近年来大家提的最多的，也是比较深入人心的就是狼疮的目标治疗（“treat-to-target”或 “treat to target”或 “T2T”）。
在本场演讲中，Arnaud教授结合近年来的研究探索了部分问题的答案。
1、DORIS缓解
最新EULAR建议（2023年更新）明确SLE的治疗目标：达到缓解（Remission），改善患者预后。
缓解被定义为较低的损伤累积风险、较低的心血管事件风险、较低的死亡风险、更高的生活质量、预防疾病发作、更高的停用糖皮质激素的机会。
表3. DORIS缓解
DORIS缓解是一个复合标准，既考虑了疾病活动度，又考虑了治疗状态，尽管考虑全面，仍然不是理想的疾病缓解评价标准。安媛教授指出部分存在争议的问题：cSLEDAI=0时是否满足人们对缓解的要求？血清学指标活跃的群体我们应该给予怎样的关注？PGA是医生对患者疾病活动程度的主观评分，如何控制主观偏倚？激素治疗量是否可以进一步降低？停用激素后的药物选择及各自治疗远期安全性如何？这些都仍待考虑。
还需要注意的一点是，尽管提出“缓解”这个概念，临床治疗过程中会发现部分患者无法达到前面提到的缓解标准。对于这部分患者，有学者提出狼疮低疾病活动状态（LLDAS）这个概念。
2、狼疮低疾病活动状态（LLDAS）
安媛教授解释，LLDAS是一种远期预后较好的疾病维持状态，下表将缓解与SLE低疾病活动状态进行了对比。
表4.两种缓解定义的对比
一项前瞻性多中心队列研究共计纳入1707名患者，累积随访12689人次，每次随访评估患者是否达到LLDAS，统计分析患者器官累积损伤进展与LLDAS之间的关联。结果显示，达到LLDAS的SLE患者不仅复发风险明显降低，累积器官损害风险也减少，并且持续时间越长，累积损害风险越少。
LLDAS是否可以被认为是完美的缓解状态呢？Arnaud教授明确否认了这个观点，并强调LLDAS是一个过渡状态，这个状态允许患者每天最多接受7.5mg泼尼松，但是长远来看，这个剂量仍然太大了，未来仍需继续探索理想的临床治愈状态与更加合适的观察指标。
3、SLE的治疗药物
明确了当前的治疗目标后，使用哪些药物可以达到这些目标呢？自1948年应用糖皮质激素治疗SLE之后，不断有新药物加入应用，包括环磷酰胺、羟氯喹、硫唑嘌呤 、甲氨蝶呤、环孢素、他克莫司、吗替麦考酚酯、利妥昔单抗、贝利木单抗、伏罗孢素、阿尼鲁单抗等药物。Arnaud教授此次重点讲解两个比较重要的药物，一个是激素，另一个是羟氯喹。
■3.1 糖皮质激素
基于器官受累的类型和严重程度，2023年EULAR建议：
安媛教授总结2023年指南对于糖皮质激素的给药剂量定义了下限与上限。下限为维持剂量≤5mg/天，上限则强调仅对于中重度SLE患者进行冲击治疗。
近年来的研究结果支持对中重度SLE患者早期应用糖皮质激素冲击治疗，研究中可以观察到较好的远期预后，特别是对狼疮肾炎患者的肾脏保护作用更为突出。同时Arnaud教授也提到激素冲击治疗的弊端为可能增加感染和死亡风险。考虑到目前尚无更好的替代治疗方案，应慎重把握激素冲击治疗，并且未来研究需进一步探索最佳初始剂量为多少、激素减量速度为多少、合适的激素维持剂量、什么状态下停用激素易导致患者疾病复发等问题。
■3.2 羟氯喹（HCQ）
羟氯喹被认为是SLE治疗的基石药物，但长期使用可能带来一些副作用，最主要的是视网膜毒性，可能导致极少数患者不可逆的视力损害。
Laurent Arnaud教授指出，现在有证据表明需要平衡HCQ的给药剂量：当给予HCQ＞5mg/kg/天时，视网膜毒性的风险翻倍；当给予HCQ≤5mg/kg/天时，SLE复发风险增加。
于是人们在羟氯喹血液浓度与SLE活动度之间展开了许多研究。研究发现当HCQ血液浓度处于最低为750ng/mL，最高为1200-1300ng/mL这个区间时，可降低活动性SLE的风险并预防病情发作。
此外，当SLE病情得到控制时，是否应该停药呢？今年有很多关于羟氯喹在SLE治疗中断的研究， Arnaud教授对这些研究进行总结：当SLE处于（短期）缓解期时，不应该停用HCQ。
■3.3 其他药物
安媛教授此处简单概括，除了前面提到的激素、羟氯喹之外，临床上越来越积极地给病人应用免疫制剂或者生物制剂。2023年EULAR的指南，治疗方案的变化便体现了这种理念性的变革：不一定在一线治疗（羟氯喹±GCs）联合免疫抑制剂治疗失败时，才去联合生物制剂或者是启动生物制剂，要根据患者病情决定生物制剂和免疫抑制剂应用。
无论是研究者还是患者都对SLE新型药物保有极大期待，但成功上市的生物制剂依然很少。有很多针对DC细胞、T细胞、B细胞、细胞内信号通路等发病机制的药物都失败了，目前美国食品药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）已批准Belimumab、 Voclosporin治疗狼疮肾炎，批准Anifrolumab治疗SLE。
但是，失败乃成功之母。Arnaud教授汇总了一些已注册的、用于治疗SLE的生物制剂的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验，相信未来五年该还会有更多靶向药物上市。
表5.关于狼疮的Ⅲ期临床试验
表6.关于狼疮的Ⅱ期临床试验
■3.4 细胞治疗
2022年一篇发表于Nature的文章使用CAR-T疗法治疗5位中重度难治性SLE患者，3个月后根据DORIS标准达到了缓解，SLEDAI中位数评分为0，并且在CAR T细胞治疗后的更长时间随访（中位数为8月，范围12月）期间，患者维持了无药物缓解状态。这些数据表明，CAR-T细胞治疗SLE既可行、耐受性好，又非常有效。
三、SLE的异质性与生物标志物
随访SLE患者时，研究者经常会发现患者毫无征兆地疾病复发，这提示狼疮病人与疾病诊断、监测疾病活动度、治疗反应相关的生物标志物仍然欠缺。
1、传统的生物标志物
近年来，Andrea Fava团队对狼疮尿液生物标志物的研究发现它们（下图蓝色圈内）比单纯的蛋白尿能够更好的预测狼疮肾炎未来一年内的治疗反应。安媛教授点评新型生物标志物的研究在临床领域是非常重要，也是非常热门的研究，这些肾内免疫活动的生物标志物未来有望作为诊断狼疮性肾炎和指导治疗的非侵入性工具。
图3. 治疗3个月后这些生物标志物（蓝圈内）的下降比蛋白尿（标准治疗方法）更能预测 1年的反应
Arnaud教授对此有自己的见解，他认为在实验室研究的基础上，可以和传统检测疾病活动度的方式譬如说重复肾穿刺活检进行结合，这样的评估或许对患者整体疾病活动度的判断有更加全新全面的理解。
2、数字生物标志物
数字生物标志物是一个新兴概念，例如使用可穿戴设备、连接手表、电话等信息工具，基于我们日常生活中记录的数据，可以早期预测SLE发作，并决定哪些患者应该得到额外的关注。期待未来能有更多研究给予更多可靠的建议。
四、SLE的妊娠管理
正如文章开头提到的流行病学现状，SLE主要的患病人群还是青年女性，其中妊娠期女性患者是研究者格外关注的特殊人群，她们的产科并发症很高。一项韩国数据库提供了SLE女性围产期结局，相比于正常人群，前者流产风险为1.3倍、宫内发育迟缓风险为4.65倍、先兆子痫/子痫风险为3.43倍。
出于对SLE妊娠管理的高度重视，人们展开了许多研究。近期一项研究提示监测SLE妊娠患者的羟氯喹血药浓度＞500ng/ml时，妊娠期间疾病复发风险及不良妊娠结局都更低。
五、SLE的整体治疗改善预后
SLE的管理过程非常复杂，如何改善预后不完全是个医学问题。2023年EULAR发布了非药物方法管理SLE的相关建议。今年Arnaud教授所在的研究团队刚刚发表了SLE患者的身体活动和锻炼建议，这篇文章提示了体育锻炼对SLE患者的积极意义。
表7. 2023年EULAR：SLE非药物治疗的建议
表8. 针对SLE患者身体活动和锻炼的建议声明
除了指南之外，现在还有许多计算机信息平台为患者提供帮助。
例如，欧洲罕见疾病参考网络（European Reference Networks，ERNs）支持并发起的ERN Reconnect交流平台上有一个临床患者管理系统，患者可以在其中提交紧急病例，并从欧洲各地的专家那里获得即时反馈。Lupus Europe患者协会正在开发一个基于ChatGPT轻微修改版本的多语言人工智能聊天机器人——LUPUSGPT，它能够以经过验证的方式理解和回答患者的问题，给予患者高质量信息，该工具将于2024年7月1日正式推出！
安媛教授认为这些辅助治疗手段对于患者疾病监控、随访、远期预后非常有益。最后本场演讲的主讲人Arnaud教授今年刚刚在The Lancet撰写了他最新的综述，其中许多观点与本场讲座内容紧密联系，欢迎各位读者交流学习，为改善SLE的护理而共同努力！
本文为转载文章，如有侵权请联系作者删除。本文仅供健康科普使用，不能做为诊断、治疗的依据，请谨慎参阅
发表于：2024-07-12
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