系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮（SLE）是一种复杂的自身免疫性疾病，它可以影响多个器官系统，包括皮肤、关节、肾脏、心脏、肺脏、血液和神经系统等。治疗SLE的目标是：控制病情活动、减轻症状、预防器官损害，并提高生活质量。在治疗SLE的过程中，糖皮质激素（简称激素）是常用的药物之一，但是否每个SLE患者都需要使用激素呢？让我们来详细探讨这个问题。激素是SLE治疗中最常用且国内外指南一致推荐的基础药物。它对于控制炎症和抑制免疫系统的过度反应至关重要。在SLE的治疗中，激素的使用可以根据疾病的活动程度和受累器官的类型来调整。一般根据激素剂量可分为：低、中等、大、极大、冲击剂量激素。根据《2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南》，激素的使用应根据疾病活动度及受累器官的类型和严重程度制定个体化的治疗方案，并应根据病情活动度、用药时间长短，以及激素的不良反应等情况来调整用药剂量与用法。这意味着并非所有SLE患者都需要使用激素（如单纯皮肤型红斑狼疮），而是根据具体情况来决定。综上所述，激素在SLE的治疗中发挥着重要作用，但是否使用激素以及如何使用，需要根据患者的具体病情和疾病活动度来决定。对于轻度活动的SLE患者，可能不需要使用激素；而对于中度和重度活动的SLE患者，则需要激素治疗。重要的是，治疗方案应该是个体化的，由风湿免疫科医生根据患者的具体情况制定。随着新技术、新诊疗手段的更新，如单克隆抗体、CAR-T等，我们也在憧憬“无激素”SLE时代的到来。

20世纪90年代末，一本畅销网络小说《第一次亲密接触》中，女主人公“轻舞飞扬”双手、双颊反复出现蝶形红斑，后被确诊为系统性红斑狼疮（SLE），最终因病离世。这本书将一个“美丽而忧伤”的疾病引入大众眼前。近期，一位名叫“沙白”的博主身患SLE，远走他乡寻求“安乐死”，并用短视频记录了自己最后的光阴，引起巨大反响。自此，人们谈“狼”色变！狼疮（Lupus）一词源于拉丁语中的“狼”，最早出现在19世纪的西方医学记录中。1872年KaposiM撰写皮肤病汇编描述了系统性红斑狼疮患者皮肤红斑、淋巴结肿大、发热和关节炎等疾病特征。那时红斑狼疮指一种特异性的皮肤损害，在颜面部或其他相关部位反复出现顽固性红斑，部分患者逐渐出现皮肤瘢痕、色素改变等，看上去像被狼咬伤后的疮疤，故取名“狼疮”，并沿用至今。但是，红斑狼疮可不是单纯的皮肤疾病，还可以累及全身多个系统、多个脏器，称之为系统性红斑狼疮。系统性红斑狼疮是由自身免疫功能紊乱导致的一种病程迁延、反复发作的疾病。该病偏爱年轻女性，除了颜面红斑，还可以出现发热、疲乏、关节肿痛、浆膜腔积液、肾脏损伤、神经系统损伤、肝脏损伤、心脏损伤等多种临床表现。病情严重程度因人而异，轻症者甚至可以停药观察，重者可危及生命。随着医学的发展，只要及时就诊、规范治疗并坚持随访，绝大部分病友疾病可控制得跟正常人一样，开心幸福生活。最新的研究表明，我国系统性红斑狼疮患者20年的生存率已经超过95%，并且随着越来越多治疗药物的获批，SLE的治疗将不会太难。因此，各位病友无须恐惧，用科学的态度、平和的心态战“狼”。

系统性红斑狼疮（SLE）是一种自身免疫性疾病，患者的免疫系统会错误地攻击自身的组织和器官。对于许多SLE患者来说，阳光中的紫外线（UV）可以诱发或加剧皮肤症状，甚至可能加重内部器官的症状。具体来说，紫外线暴露可能会导致以下几种情况：许多SLE患者对紫外线特别敏感。阳光或者甚至是强烈的室内灯光都可能引发皮疹，尤其是在面部的蝶形红斑。这种光敏感现象有时被称为“光过敏”。除了皮肤反应之外，阳光照射还可能引起全身症状的恶化，包括关节痛、疲劳以及更严重的内部器官损伤。紫外线能够穿透皮肤并损伤皮肤细胞内的DNA，这可能会导致细胞死亡并释放出自身抗原物质。这些物质可能会激发免疫系统的过度反应，从而加剧疾病。医生通常建议SLE患者避免过多的日晒，并采取措施保护自己免受紫外线伤害，比如使用防晒霜、穿戴长袖衣物和宽边帽、避免在日照最强烈的时间段外出等。如果需要在户外活动，选择合适的防晒措施是非常重要的。

抗核抗体（ANA）属于自身抗体的一大类，自身免疫性疾病的患者常有抗核抗体阳性。经典的抗核抗体主要是指针对细胞核成分（如DNA、RNA、蛋白质和酶）的自身抗体，广义的抗核抗体则是针对所有细胞内成分（胞浆、细胞分裂周期等）的自身抗体。系统性红斑狼疮是一种典型的自身免疫性疾病，好发于育龄期女性，患者会出现面部红斑、关节痛、口腔溃疡等表现，可导致血液系统、肾脏、神经系统等多系统受累，血液中可检测到抗核抗体、抗sm抗体、抗dsDNA抗体等多种自身抗体阳性。绝大多数（95-100%）系统性红斑狼疮患者会出现抗核抗体阳性，但抗核抗体阳性并非就得了系统性红斑狼疮，其他的结缔组织病，如干燥综合征、系统性硬皮病、皮肌炎等也常见抗核抗体阳性；部分正常人（特别是老年人）也可以出现抗核抗体阳性（低滴度常见），抗核抗体阳性率常随着年龄的增长而增长；此外，一些感染性疾病，如肝炎、结核、病毒感染等，也可出现抗核抗体阳性或一过性阳性；还有药物相关、肿瘤等亦可出现。总而言之，抗核抗体阳性不一定就是系统性红斑狼疮，但如果同时出现了面部红斑、手指关节肿痛、口腔溃疡等情况，则需引起重视，及时来风湿免疫科就诊。

红斑狼疮作为一种复杂而严重的自身免疫性疾病，其诊断过程需要综合考虑多方面的临床表现和实验室检查结果。本文将以“红斑狼疮11项诊断标准”为主旨，通过清晰的小标题、明确的内容、条理清晰的叙述，为您详细解读这一诊断体系，帮助您更好地了解这一疾病。红斑狼疮的概述红斑狼疮，简称狼疮，是一种累及多系统、多器官的自身免疫性疾病。患者体内会产生大量针对自身组织的抗体，导致炎症反应和组织损伤。红斑狼疮主要分为盘状红斑狼疮和系统性红斑狼疮两大类，其中系统性红斑狼疮（SLE）更为复杂和严重。本文将重点介绍系统性红斑狼疮的11项诊断标准。红斑狼疮11项诊断标准详解系统性红斑狼疮的诊断标准由美国风湿病学会在1997年制定，并在临床实践中广泛应用。这11项标准包括4项皮肤黏膜表现、5项靶器官损害及2项免疫学异常，具体如下：皮肤黏膜表现（4项）（1）面部蝶形红斑面部蝶形红斑是SLE的典型表现之一，约80%的患者会出现。这种红斑通常出现在面颊部，呈蝶形分布，边缘清晰，可伴有瘙痒或灼热感。（2）盘状红斑盘状红斑表现为高出皮肤表面的红斑，常伴有脱屑和毛囊栓，多见于头皮、面部和四肢伸侧。（3）口腔溃疡口腔溃疡是SLE的常见症状，多为无痛性，可反复发作，常累及口腔或鼻咽部。（4）光过敏患者对日光照射敏感，照射后皮肤可出现红斑、瘙痒甚至水疱，这是SLE特有的光敏感反应。靶器官损害（5项）（1）关节炎SLE患者常出现非侵蚀性、非畸形性关节炎，累及两个或更多外周关节，表现为关节肿胀、压痛和晨僵。（2）浆膜炎浆膜炎包括胸膜炎和心包炎，表现为胸痛、呼吸困难等症状。心包积液和胸腔积液是浆膜炎的常见并发症。（3）肾脏病变肾脏是SLE最常见的受累器官之一，表现为蛋白尿、血尿、管型尿等。尿蛋白定量超过0.5g/24h或尿常规检查出现尿蛋白(+++)以上，可诊断为狼疮肾炎。（4）神经系统病变SLE患者可出现神经系统异常，包括癫痫发作、精神异常、多发性单神经炎、脊髓炎、脑炎等。这些病变往往预示着病情严重，需及时干预。（5）血液系统异常SLE患者常出现血液系统损害，包括溶血性贫血、白细胞减少、淋巴细胞减少或血小板减少。这些异常可单独出现，也可合并存在。免疫学异常（2项）（1）抗核抗体（ANA）阳性ANA是SLE的标志性抗体之一，几乎所有SLE患者都会出现ANA阳性。因此，ANA检测是SLE诊断的重要辅助手段。（2）抗双链DNA抗体（抗dsDNA抗体）阳性抗dsDNA抗体是SLE的另一种特异性抗体，其阳性率约为70%-90%。该抗体与SLE的病情活动度密切相关，是判断病情预后的重要指标。诊断标准的应用与解读在实际应用中，系统性红斑狼疮的诊断需满足以下条件之一：至少满足4条标准，其中包括至少1条临床标准和至少1条免疫学标准。肾活检诊断为狼疮肾炎，并伴ANA或抗dsDNA抗体阳性。值得注意的是，红斑狼疮的诊断并非简单的“是”或“否”的问题，而是一个综合评估的过程。医生需要全面考虑患者的临床表现、实验室检查结果以及影像学检查等多种因素，才能作出准确的诊断。研究数据与临床实例根据多项研究数据显示，符合上述11项标准中4条及以上的患者，其系统性红斑狼疮的诊断准确率可达90%以上。一项发表在《风湿病年鉴》上的研究表明，通过对100例疑似SLE患者的临床和实验室检查进行综合分析，最终确诊92例为SLE患者，诊断准确率为92%。在临床实践中，医生还会结合患者的具体病情进行个体化治疗。对于伴有严重肾脏病变的患者，可能需要采用激素联合免疫抑制剂的强化治疗方案；而对于仅表现为轻度皮肤黏膜损害的患者，则可能采用局部治疗或轻度免疫调节治疗。总结与展望系统性红斑狼疮的11项诊断标准是风湿免疫科领域的重要参考依据。通过全面评估患者的临床表现和实验室检查结果，医生可以作出准确的诊断，并制定个性化的治疗方案。然而，需要注意的是，红斑狼疮的病情复杂多变，治疗过程中需密切关注患者的病情变化，及时调整治疗方案。

在医学领域不断发展的今天，干细胞治疗正逐渐成为治疗各种疑难杂症的新希望。对于系统性红斑狼疮这一复杂而棘手的自身免疫性疾病，干细胞治疗展现出了令人瞩目的作用。系统性红斑狼疮是一种慢性、全身性的自身免疫性疾病，其发病机制复杂，涉及免疫系统的异常激活和多个器官系统的损伤。患者常常遭受皮疹、关节疼痛、发热、疲劳、肾脏损害等多种症状的折磨，严重影响生活质量。目前，传统的治疗方法包括糖皮质激素、免疫抑制剂等，但这些治疗方法往往存在副作用大、疗效有限等问题。干细胞，作为一种具有自我更新和多向分化潜能的细胞，为系统性红斑狼疮的治疗带来了全新的思路。干细胞治疗系统性红斑狼疮的作用主要体现在以下几个方面：1.免疫调节 抑制免疫细胞活化：干细胞可以抑制T细胞、B细胞等免疫细胞的活化和增殖。例如，通过细胞间的直接接触或分泌抑制性细胞因子，如转化生长因子-β（TGF-β）、白细胞介素-10（IL-10）等，来阻止T细胞的过度活化，从而减轻免疫反应。调节免疫细胞亚群平衡：能够调节辅助性T细胞（Th）1和Th2细胞的比例，使免疫反应趋向平衡。同时，还可以抑制Th17细胞的分化和功能，减少炎症因子的分泌。影响树突状细胞功能：抑制树突状细胞的成熟和抗原提呈能力，降低其激活免疫细胞的作用。2.细胞分化与组织修复多向分化潜能：干细胞具有分化为多种细胞类型的能力，如心肌细胞、肾小管上皮细胞、肺泡上皮细胞等。在SLE导致的组织损伤部位，干细胞可以分化为相应的细胞类型，参与受损组织的修复和再生。分泌营养因子：分泌一系列营养因子和细胞外基质成分，如血管内皮生长因子（VEGF）、肝细胞生长因子（HGF）等，促进血管生成、细胞存活和组织修复。3.抑制自身抗体产生调节B细胞功能：减少B细胞的活化和增殖，抑制自身抗体的产生。同时，促进B细胞向调节性B细胞分化，发挥免疫抑制作用。4.抗凋亡作用保护受损细胞：通过分泌抗凋亡因子，减少受损组织细胞的凋亡，维持细胞的正常功能和存活。5.归巢效应定向迁移：干细胞能够感知受损组织释放的信号分子，定向迁移到SLE受累的器官和组织，发挥其治疗作用。6.改善病情大量的临床研究表明，干细胞治疗系统性红斑狼疮能够显著改善患者的病情。患者的症状如皮疹、关节疼痛、发热等得到缓解，实验室指标如抗核抗体、补体水平等也有所改善。一些患者甚至可以实现长期的疾病缓解，摆脱对激素和免疫抑制剂的依赖。案例分享为了更直观地了解干细胞治疗系统性红斑狼疮的效果，让我们来看几个真实的案例。案例一：李女士，35岁，患系统性红斑狼疮多年，病情反复发作，出现了严重的肾脏损害。经过干细胞治疗后，她的肾功能逐渐恢复，蛋白尿减少，病情得到了有效的控制，生活质量显著提高。案例二：张先生，28岁，系统性红斑狼疮患者，伴有多关节疼痛和皮肤红斑。接受干细胞治疗后，关节疼痛明显减轻，皮肤红斑逐渐消退，他重新恢复了正常的工作和生活。这些成功的案例充分说明了干细胞通过多种途径的协同作用，调节免疫系统平衡，促进组织修复，减少自身抗体产生，从而对系统性红斑狼疮发挥治疗作用，体现出治疗系统性红斑狼疮的有效性和安全性。干细胞治疗系统性红斑狼疮不断发展和完善。研究结果令人鼓舞，但还需要进一步的大样本、多中心临床试验来验证其长期疗效和安全性。同时，干细胞治疗的技术和方案也需要不断优化，以提高治疗效果和降低治疗风险。随着干细胞研究的不断深入和技术的不断进步，相信干细胞治疗为系统性红斑狼疮患者带来更多的希望。共同期待这一医学奇迹的不断延续，为更多患者带来健康和幸福。干细胞是从脐带、胎盘中提取的一种修复器官机理的未完全分化的原始细胞，具有自我更新、多项分化和高度繁殖的能力，医学上称为“万能细胞”，它是形成人体各种组织器官的起源细胞。干细胞对临床上一些疑难疾病的治疗如：脑瘫、老年痴呆、脑萎缩、帕金森病、中风、肝硬化、糖尿病、红斑狼疮、股骨头坏死、软骨和关节损伤、心脏和脊髓损伤等，取得显著效果，它拥有更加鲜活细胞能量，可以快速、有效进入体内，分泌多种有益细胞因子，调节体内微环境，激活干细胞再生能力，重启时光之门，追溯青春绽放源头，实现对人体衰老状态减缓，同时有效改善身体亚健康以及预防肿瘤发生。干细胞治疗技术，这是一场引领再生医学的革命，破解传统疗法不能解决的医学难题！干细胞对多种疾病功效显著，且无需配型，避免排斥，安全可靠！关注健康，关注干细胞！

1.血栓性微血管病(thromboticmicroangiopathy,TMA)是微动脉和毛细血管血管壁异常导致微血管血栓形成的一种特异性病理损害。表现为导致微血管病性溶血性贫血(microangiopathichemolyticanemia,MAHA)、血小板减少以及器官损害为特征的异质性疾病。2.TMA的病理特征是小血管改变，包括内皮细胞和内皮下间隙水肿，伴有血管壁增厚和血小板微血栓，通常发生于较小微动脉和毛细血管。3.典型的器官受累部位包括：肾脏(血尿、血红蛋白尿和/或蛋白尿)、中枢神经系统(头痛、一过性意识模糊，强直阵挛性癫痫发作、脑卒中、昏迷)、心脏、皮肤和/或胃肠道微血管。4.TMA临床上主要表现为血小板减低、溶血性贫血，脏器功能损伤可表现为高血压、急性肾损伤、意识障碍等，也可以累及心肺、胃肠道等全身各个脏器。5.TMA的经典三联征表现为“高血压、血小板减低、乳酸脱氢酶升高”2.TMA分为原发性和继发性两类3.原发性TMA主要包括:①血栓性血小板减少性紫癜(thromboticthrombocytopenicpurpura,TTP)：以MAHA、血小板减少性紫癜、发热、中枢神经系统异常和肾脏疾病为主要临床表现的综合征。②补体介导的TMA:亦称为非典型溶血尿毒综合征(CM-TMA，已经避免用aHUS);③感染导致的TMA:产志贺毒素大肠埃希菌相关性溶血尿毒综合征(经典型HUS，ST-HUS),肺炎链球菌以及某些病毒感染如HIV、CMV也可诱发;④药物诱导TMA(DITMA):包括免疫介导和毒性介导两类;⑤其他:包括代谢异常介导的TMA和凝血异常介导的TMA等。4.继发性TMA继发于其他疾病如系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征、系统性硬化症等结缔组织病,以及恶性高血压、HELLP综合征等。继发性TMA的发病机制较为复杂,可合并原发性获得性TMA的致病因素,如存在抗ADAMTS13自身抗体、抗补体H因子(complementfactorH,CFH)自身抗体等,有其独特的病理生理过程。4.血栓性血小板减少性紫癜TTP机制：ADAMTS13活性不足，抗ADAMTS13的抑制性抗体，ADAMTS13基因变异。5.补体介导的TMACM-TMA机制：补体活性过度的后果，补体因子H的抑制性抗体，补体基因变异，VWF和补体替代途径的相互作用。6. TTP是由ADAMTS13蛋白酶活性的严重缺乏所致，活性水平小于10%；ADAMTS13即是：去整合素和金属蛋白酶与血小板反应蛋白1型基序成员13。7.ADAMTS13是一种血浆蛋白酶，肝星状细胞、内皮细胞和巨核细胞合成。VWF由内皮细胞合成并分泌至血浆，附着于内皮表面。正常情况下，ADAMTS13将超大VWF分子裂解为较小多聚体，可阻止超大多聚体积聚。病理情况下，微血管剪应力导致较大VWF多聚体发生构象改变，使ADAMTS13裂解部位暴露，蛋白酶活性降低时，超大VWF多聚体聚积于内皮表面，导致血小板附着和积聚。8.绝大多数TTP病例(约95%)为免疫性，由ADAMTS13抑制性自身抗体导致，ADAMTS13双等位基因致病性变异引起的遗传性TTP少见。9.SLE并发TMA的发病率为0.5%~10%。病因复杂多样,如继发TTP、继发HUS、DITMA等，如果患者并发APS、SSc、恶性高血压等疾病也可因相应疾病发生TMA。10.使用钙调磷酸酶抑制剂（如环孢素、他克莫司）可引起剂量依赖的内皮功能障碍导致TMA，其机制包括：收缩入球小动脉，激活血小板、促凝、抗纤溶，激活补体途径。11.感染如病毒（巨细胞病毒、BK病毒等）会破坏血管内皮、加速血小板凝聚，肺炎链球菌则通过补体激活途径导致内皮损伤、血小板聚集、红细胞裂解，亦可引起TMA发生。12.当SLE患者处于中高疾病活动度，病程中出现乳酸脱氢酶、间接胆红素显著升高、外周血破碎红细胞增多（>1%）、血小板降低（<20×109/L）、ADAMTS13活性降低（≤10%）及抑制物增多、补体显著降低或存在抗CFH抗体、肾功能进行性恶化、出现神经精神症状、合并灾难性APS等时，需警惕TMA的发生。SLE继发TTP1.SLE继发TTP的致病机制为产生抗ADAMTS13的自身抗体。2.PLASMIC评分前提是：行外周血涂片检查可以看到碎片红细胞。没有这个前提，是不应做PLASMIC评分。评分越高，TTP的可能性越大：0-4分：TTP的概率低。5分：TTP的概率中等。6-7分：TTP的概率高。3.TTP主要治疗手段为血浆置换(plasmaexchange,PE)。推荐治疗开始前3d宜采用1.5倍血浆容量的血浆进行置换,同时每日监测血小板计数、外周血涂片、血LDH及肌酐水平,其中最重要的是血小板计数,当临床情况及实验室检查结果稳定后可减量为1倍血浆容量,维持至PLT>150×109/L之后至少2d。4.糖皮质激素及利妥昔单抗等药物具有抑制自身抗体产生的作用,可作为血浆置换的辅助治疗措施。5.常用剂量为泼尼松1mg/(kg·d),必要时可予甲泼尼龙1000mg/d,连用3d进行冲击治疗6.利妥昔单抗治疗的最佳剂量目前也尚不确定,常用方案为每次375mg/m2,1次/周,共持续4周。SLE继发性HUS(溶血尿毒综合征)TTP+严重的急性肾损伤。1.HUS是一种MAHA、血小板减少和急性肾损伤(acutekidneyinjury,AKI)同时出现的综合征.2.SLE继发性HUS主要有补体途径激活所致（CM-TMA）。CM-TMA由体内产生抗CFH抗体导致,CFH为补体替代途径中关键的负调节因子,可与补体蛋白C3b结合,抑制其形成C3转化酶。抗CFH抗体可干扰CFH与C3b结合,血管内皮细胞表面沉积的C3b缺乏调控,使补体系统超活化,造成内皮细胞损伤、血小板聚集以及局部微血栓形成。因肾脏是CFH的主要作用器官,因此CM-TMA以肾脏受累为突出表现。3. 当临床表现为MAHA、血小板减少症和AKI经典三联征时需考虑CM-TMA诊断,存在抗CFH抗体可证实CM-TMA的诊断。患者血C3水平常下降,而C4水平可正常。4. 依库珠单抗可以结合补体蛋白C5阻断其裂解,进而阻止末段补体成分C5b和攻膜复合体(membraneattackcomplex,MAC)的形成,防止血管内皮细胞损伤及血栓形成。目前依库珠单抗为CM-TMA一线治疗药物。5.成人可用900mg/周、持续4周的方案诱导缓解,之后每2周用1200mg作为维持量,可通过CH50和Wieslab补体系统对补体阻滞进行评估。6.在依库珠单抗出现之前,PE曾是CM-TMA的一线治疗方案,每日行PE治疗,予1.5倍血浆容量的血浆进行置换,5d后可逐渐延长PE用药间隔,3~5次/周。7.泼尼松1mg/(kg·d)诱导缓解,联合2~5次静脉环磷酰胺或2次利妥昔单抗治疗,之后泼尼松逐渐减量,免疫抑制剂可选用吗替麦考酚酯或硫唑嘌呤。当SLE患者出现TMA相关临床表现时需详细回顾病史,进行细致的体格检查,停用可疑药物, 尽快完善血常规、尿常规、血细胞形态学、肝肾功能、抗人球蛋白试验等实验室检查, 积极行ADAMTS13活性检测、抗AD-AMTS13抗体、抗CFH抗体水平检测,以尽快明确是否存在TTP及aHUS, 还应行人类免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiencyvirus,HIV)、巨细胞病毒(cytomegalovirus,CMV)、EB病毒(epsteinbarrvirus,EBV)、细小病毒B19等病毒感染相关检测, 另外需明确患者是否有合并APS、SSc等疾病可能, 必要时行ADAMTS13、补体相关基因、DGKE等基因检测以除外遗传性TMA。

系统性风湿性疾病，犹如一场自身免疫细胞的叛乱，它无情地侵袭着人体的多个系统与器官。传统的免疫抑制剂在这场战斗中虽有一席之地，但面对那些顽固难治的病例，却显得力不从心。如今，在医学的广阔天地里，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法如一颗新星冉冉升起。CAR-T疗法，原本在恶性血液系统疾病的战场上大放异彩，如今却将目光投向了系统性风湿性疾病。它在难治性系统性红斑狼疮中展现出了惊人的疗效，仿佛为这片黑暗领域带来了一线曙光。今天我们一起看看CAR-T疗法在系统性红斑狼疮疾病领域的最新研究成果，也期待这一创新疗法能在未来为更多患者带来福音，为临床医师提供新的治疗选择，让系统性风湿性疾病的治疗之路更加宽广。成功案例系统性风湿性疾病CAR-T免疫疗法在2024年7月19日的《中国临床药理学与治疗学》期刊上，由李志、张梦莹、朱传苗、毛丽、彭辉发表的《系统性风湿性疾病CAR-T免疫疗法临床研究进展》一文中介绍到。2021年，Mougiakakos医生团队在医学的海洋中迈出了重要的一步。他们针对一名年仅20岁的女性患者，罹患难治性SLE（系统性红斑狼疮），展开了一场前所未有的CAR-T细胞免疫治疗探索。这位年轻的女性，被皮疹、关节炎、心包炎、心内膜炎、胸膜炎和活跃的狼疮性肾炎等疾病所困扰，她的生命仿佛被无尽的痛苦所吞噬。先前的治疗方案，无论是高剂量的糖皮质激素还是多种免疫抑制剂，包括那些靶向B细胞的利妥昔单抗和贝利木单抗，都未能为她带来一丝曙光。然而，当自体来源的CAR-T细胞缓缓注入她的体内，奇迹开始发生。她的病情迅速得到缓解，血清中的抗ds-DNA抗体悄然转阴，低补体也恢复了正常，尿蛋白显著下降。她的SLEDAI评分，那个曾经高达16分的数字，如今降为了0。在治疗的第18个月，她成功停药，重获新生。这不仅仅是一次治疗的成功，更是对CAR-T疗法无限可能的有力证明。然而，Mougiakakos并未满足于此。他带领团队继续深入研究，将研究的样本量进一步扩大。这次，他们纳入了5名同样对常规免疫抑制治疗无效的SLE患者，他们的中位年龄在22岁，中位病程长达4年。这些患者，在经历了多次的失望和痛苦后，终于迎来了新的希望。在淋巴细胞清除预处理后，这些患者接受了通过慢病毒转染扩增的靶向CD19的CAR-T细胞的回输。短短3个月后，他们的病情便得到了显著的改善。其中4名患者的SLEDAI-2K评分降至0分，1名患者也达到了2分。他们的肾炎活动停止，补体恢复正常，抗ds-DNA定量也降至了正常值。这5名患者的中位随访时间是8个月，在这段时间里，即使被清除的B细胞再次重现，他们依然处于无药缓解状态。这再次证明了CAR-T免疫疗法的有效性和持久性。不良反应 CAR-T疗法并非完美无缺CAR-T疗法并非完美无缺。在不良反应方面，部分患者出现了轻微的细胞因子释放综合征。但与其他治疗手段相比，这种不良反应的严重程度和发生率都相对较低。这再次证实了针对CD19的自身CAR-T细胞输注在SLE治疗中具有较好的耐受性。与此同时，Nunez等学者也对CAR-T治疗后SLE患者细胞因子的变化进行了深入的研究。他们发现，经过CAR-T治疗后，SLE患者血清中的炎性细胞因子IL-6及TNF-α水平明显降低，但IL-17和BAFF等炎症因子却有所升高。这一发现提示我们，CAR-T免疫治疗后虽然炎症反应得到了部分控制，但部分炎症因子的升高仍需引起我们的关注。因此，CAR-T免疫治疗SLE引发的后续免疫状态值得我们进一步深入研究。近期，GeorgSchett教授团队也报道了他们运用CAR-T治疗SRDs系列病例的随访研究结果。在这项研究中，8名SLE患者在经过氟达拉滨联合环磷酰胺的淋巴细胞消耗化疗后，接受了自体来源的CAR-T细胞的输注。6个月的短期疗效显示，这8名患者均达到了多个国际公认的SLE缓解标准，他们的SLEDAI-2K积分均降至0分。随访至29个月时，这些患者依然保持着无疾病活动状态，他们的SLEDAI-2K积分持续为0分，抗ds-DNA抗体阴性，补体水平正常且尿蛋白阴性。在安全性方面，仅有1名患者在CAR-T输注后3个月因肺部感染住院治疗并痊愈。在6个月的随访中，所有患者仅表现为轻度的非特异性上呼吸道感染。这场医学的革命，正在为那些被难治性SLE所困扰的患者带来新的希望。CAR-T免疫疗法以其显著的疗效和可接受的安全性，成为了治疗SLE的有力武器。随着研究的深入和技术的进步，相信未来会有更多的患者受益于这一伟大的发明。

1.系统性红斑狼疮的诊断系统性红斑狼疮是一种病因不完全明确的自身免疫性疾病，可累及肾脏、血液等多器官系统。SLE的典型皮肤表现为颧部的蝶形红斑，也有以神经系统、呼吸系统等病变为主的患者。临床医生一般根据相关的分类标准进行SLE的诊断，以2019年EULAR/ACR修改的分类标准为例：进入标准：ANA≥1:80（HEp-2细胞方法）   （SLE分类标准要求至少包括1条临床分类标准以及总分≥10分可诊断）从分类标准来看，抗dsDNA抗体和抗Sm抗体在SLE的诊断中确实具有重要意义，但同时也可以看到除血清学的检查，临床症状及持续时间也非常重要。抗dsDNA抗体与SLE有高度的特异性，在已诊断SLE的患者中，该抗体阳性率达60-70%，但这并不是检验的金标准，在混合型结缔组织病、系统性硬化症、自身免疫性肝病中也可监测到抗dsDNA抗体，因此系统性红斑狼疮的诊断需结合临床症状与辅助检查综合分析。2.出现抗dsDNA抗体阳性该怎么办？1）由于抗dsDNA抗体对于系统性红斑狼疮的高特异性，首先排查系统性红斑狼疮是毋庸置疑的。需要关注如下症状：①全身症状：乏力、发热、肌痛、体重改变。大多数患者会在病程期间出现以上全身症状。②关节炎和关节痛：90%以上的患者会出现关节炎和关节痛，是SLE最常见的症状之一。③皮肤黏膜受累：SLE患者的皮肤病变类型有巨大差异，最典型的为蝶状红斑，也有盘状红斑或其他皮肤血管炎，炎症严重的可能出现瘢痕。很多患者会出现非瘢痕性脱发、口腔/鼻腔溃疡。④心脏及血管受累：心包炎（心包积液）是最常见的心脏受累表现。SEL患者大小血管都可发生血管炎，大约有89%以皮肤血管炎为主要表现，另外11%血管炎患者存在内脏受累，如干血管炎、胰腺血管炎等。同时存在抗磷脂抗体的患者，出现血栓栓塞性疾病的风险增高。⑤多种器官/系统受累：肾脏、胃肠道、神经系统、血液系统均常被累及。2）经过一系列的检查及查体后，按分类标准小于10分怎么办？ ①在狼疮的诊断上目前使用的仍然是分类标准，而非诊断标准，当患者满足2-3项ACR分类标准，并且伴有1项可能与SLE相关的特征，我们也常给这类患者诊断为系统性红斑狼疮。这些特征包括：视神经炎、无菌性脑膜炎、肺动脉高压、间质性肺病、腹部血管炎等。②当患者仅存在一项第①点中描述的特征（排除其他疾病），同时满足一项分类标准时（或者仅满足三项以下的分类标准），应该考虑疑诊SLE，治疗上应根据临床症状制定方案。疑诊SLE也可以认为是狼疮早期，或狼疮潜伏期。有学者报道，随时间的推移，考虑狼疮早期或潜伏期的患者在血清学及症状方面可能更加明确地支持狼疮诊断。而在初诊时狼疮相关特征很少而诊断为未分化结缔组织病的患者，有1/3在随访的10年内出现相关症状、体征消失，40%-60%保持初始的临床表现，剩下部分进展为明确的结缔组织病。  ③ANA、ds-DNA阴性的SLE 在2019年的分类标准中，我们可以看到ANA≥1：80是一个准入条件，在进入标准中所提到的HEp-2细胞方法本身已经是一种改良后，极大减少了假阴性的方法，但仍然存在极少的患者ANA阴性但患有自身免疫性疾病，其中包括狼疮。dsDNA阴性也不能完全排除系统性红斑狼疮，诊断需结合其他症状、体征及辅助检查。那么回到最初的问题，如果一位年轻女性，在没有任何相关症状的前提下，偶然发现抗dsDNA抗体阳性，应该怎么办呢？①在不同的时间选择不同的检测方法再次复查，同时完善如抗Sm抗体、抗磷脂抗体、补体等相关检查。②详细查体及询问相关病史（SLE的相关症状在诊断上不要求同时出现）。③如以上均不支持诊断，应诊断为未分化结缔组织病，按该疾病处理。如有妊娠计划应向医生说明，并了解日常应该注意可能出现的症状。④以上情况应注意放松心情，紧张焦虑的心情对任何疾病都有负面的影响。

贫血1.主要表现包括贫血、白细胞减少、血小板减少、淋巴结肿大和/或脾肿大。2.贫血是SLE患者最常见的血液学异常表现，累及超过半数患者3.贫血机制:炎症，营养缺乏，药物，自身免疫性溶血(溶血性贫血)或骨髓造血细胞自身免疫性破坏，脾功能亢进，肾功能障碍，有自身免疫发病机制的获得性再生障碍性贫血，遗传性溶血性贫血，如地中海贫血或镰状细胞病。4.SLE贫血类型：慢性病性贫血/炎症性贫血：最常见类型，约占1/3IL-6介导的铁调节蛋白铁调素上调，干扰铁转运并阻止铁生成红细胞轻度、正细胞性和正色素性，其网织红细胞计数低，铁储备充足。没有贫血所致症状(劳力性呼吸困难、易疲劳)或肾功能障碍，治疗基础疾病。如出现贫血症状，需红细胞生成刺激剂。营养缺乏  缺铁性贫血 约占1/3失血，ACD/AI中铁调素水平增高阻碍胃肠道铁吸收，容易合并缺铁。小细胞低色素性贫血，伴有不相称的网织红细胞计数降低，血清铁蛋白和/或转铁蛋白饱和度低，转铁蛋白/总铁结合力高缺铁需要治疗，包括确定出血源和补充铁储备  巨幼红细胞性贫血  叶酸、维生素B12和/或铁的吸收不良乳糜泻药物环磷酰胺、羟氯喹、麦考酚酯、硫唑嘌呤--骨髓抑制NSAID–胃肠道失血伴铁缺乏自身免疫性破坏  自身免疫性溶血性贫血：网织红细胞计数增加、间接胆红素和乳酸脱氢酶(lactatedehydrogenase,LDH)升高、结合珠蛋白降低和直接抗球蛋白(Coombs)试验阳性；外周血涂片可能见球形红细胞。 自身免疫性溶血可能伴有SLE的其他特征，包括肾脏疾病、伴癫痫发作的神经系统疾病、浆膜炎和/或aPL大剂量糖皮质激素，糖皮质激素无效的贫血患者，建议使用利妥昔单抗其他治疗：抗CD20单克隆抗体(奥法妥木单抗)、麦考酚酯、环孢素、达那唑、脾切除术或IVIG治疗。  纯红细胞再生障碍性贫血：针对发育中的红细胞前体(或针对促红素)的自身抗体。贫血严重和网织红细胞计数显著下降。微血管病性溶血性贫血血涂片：裂体细胞血栓性血小板减少性紫癜，药物诱导的血栓性微血管病。弥散性血管内凝血，灾难性抗磷脂综合征5.单纯性贫血，非急症–对于发生单纯性贫血的非急症SLE患者，贫血最常见的原因包括ACD/AI、铁缺乏和自身免疫性溶血。6.急症、伴其他血细胞减少–缺乏维生素B12或叶酸或应用细胞毒性药物治疗导致的巨幼红细胞性贫血、血栓性微血管病、CAPS、严重感染、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症/巨噬细胞活化综合征。白细胞减少1.白细胞计数减少(白细胞减少症)在SLE中很常见，通常与疾病活动有关。2.SLE患者的中性粒细胞减少原因包括：病毒感染、药物(如免疫抑制药物)、脾功能亢进、维生素B12缺乏、自身免疫、疾病活动。3.中性粒细胞减少的治疗(如骨髓生长因子)通常仅用于危及生命的重度中性粒细胞减少(ANC<500/μL)和合并感染的患者，使用重组粒细胞集落刺激因子(G-CSF)可能导致SLE患者疾病发作。4.淋巴细胞减少(淋巴细胞绝对计数<1500/μL，特别是调节T细胞的减少)可见于20%-75%的SLE患者，在疾病活动期间尤为突出。5.治疗主要是治疗SLE原发病。重度淋巴细胞减少，预防耶氏肺孢子菌感染。血小板减少1.25%-50%的SLE患者存在轻度血小板减少(血小板计数为100000-150000/μL)，约有10%的SLE患者血小板计数低于50000/μL。2.严重血小板减少的最常见原因是ITP，其血小板计数降低的原因是免疫介导的血小板和巨核细胞破坏。3.Evans综合征是指同时存在自身免疫性溶血和ITP。4.ITP可能先于SLE发生(早几年)，为一种慢性并发症，也可能是疾病发作期间的急性并发症5.3%-15%的单纯性ITP患者后续会发展为SLE6.SLE免疫性血小板减少的主要机制为免疫球蛋白结合血小板后在脾内吞噬。膜糖蛋白(GP)是此类抗体最常见的靶点(如GPⅡb/Ⅲa)，但也会出现抗人类白细胞抗原(HLA)特异性抗体.7.其他原因所致SLE血小板减少：药物诱导(肝素)、脾肿大(轻至中度,多伴贫血、血小板减少）、血栓性微血管血小板消耗(裂体细胞)、APS引起的血小板消耗。8.单纯性轻度血小板减少–检测有无维生素B12和叶酸缺乏、肝脏疾病和凝血障碍，尤其是aPL。9.急性重度血小板减少或其他血细胞减少–对于有急性或新发血小板减少和其他血细胞减少(如中性粒细胞减少、贫血)的患者，需要考虑的疾病包括ITP、血栓性微血管病、CAPS、重度感染、HLH/MAS和重度药物反应。10.由于抗血小板抗体既不具有敏感性也不具有特异性，不用于ITP的诊断。然而，对于疑似药物诱导的血小板减少患者，抗体检测可能非常有用。11.ITP治疗的目标是降低出血风险而不是使血小板计数恢复正常，糖皮质激素通常用作需要治疗患者的一线治疗。12.对于血小板计数低于20000-30000/μL或存在出血的ITP，如糖皮质激素和/或IVIG治疗无效，通常应开始应用其他治疗。13.ITP患者出血风险高：既往出血，血小板计数<10,000/μL，较年长，特别是>60岁。14.出血严重程度：危重出血–重要解剖部位出血或引发血流动力学不稳定或呼吸/神经功能损害的出血，包括颅内、脊柱内、眼内(伴视力丧失)、腹膜后、心包或肌内(伴有筋膜室综合征)出血。重度出血–导致血红蛋白下降≥2g/dL，或需要输血≥2U，但不符合危重出血定义的出血。15.黏膜出血(又称“湿性紫癜”)，特别是口腔血疱，可能预示较严重出血，这些患者的血小板计数几乎总是<20,000/μL。16.危重出血需要立即治疗，包括：血小板输注，联合静脉用免疫球蛋白(IVIG)、糖皮质激素和其他治疗，如止血药物，如氨甲环酸(tranexamicacid,TXA)。重度出血需要尽快用IVIG和糖皮质激素治疗。17.二线治疗包括TPO-RA、利妥昔单抗、脾切除术、其他免疫抑制剂和联合治疗。18.无出血的患者若血小板计数<20,000/μL，需治疗提高血小板计数，若血小板计数≥30,000/μL，则不需要。19.与原发性ITP（10%）相比，SLE-ITP患者出现严重出血的比例（19%）更高。目前普遍认为无出血的SLE-ITP患者在血小板计数小于30×109时开始治疗。20.SLE-ITP相关死亡主要归因于血小板减少性出血和感染。感染已被证明是SLE-ITP死亡的最主要原因，占比43%，高于出血（39%）。21.SLE-ITP的临床治疗中，首先考虑血小板计数和是否伴发出血，其次还需考虑骨髓巨核细胞（BM-Mk）计数。BM-Mk计数>20可能提示对免疫治疗有较好的临床应答，而<20提示对免疫治疗反应较差，更适合使用促血小板生成素受体激动剂（TPO-RAs）等非免疫治疗。22.SLE-ITP治疗流程：SLE-ITP治疗中通常需要添加免疫抑制剂（包括硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢素、他克莫司、吗替麦考酚酯等）西罗莫司可能是一种安全有效的SLE-ITP免疫抑制药物。结缔组织疾病相关ITP患者使用西罗莫司治疗6个月时完全缓解率为64.3%。利妥昔单抗（RTX）已成为原发性ITP二线治疗的首选方案，指南推荐对激素和免疫抑制剂无应答的SLE-ITP患者使用RTX。RTX静脉注射每周一次，剂量为375mg/m2，共四次。SLE-ITP可用的治疗还包括非免疫疗法，如促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）、达那唑、血小板唾液酸酶抑制剂和全反视黄酸等。23.务必评估潜在出血危险因素，包括：出血风险的药物，如阿司匹林、其他非甾体类抗炎药、抗凝剂；其他合并症，如肾病、肝病、感染；或其他危险因素，如爬梯子这类高危行为、缺乏平衡可能增加跌倒风险。特别是血小板计数<50,000/μL时。全血细胞减少1.原因：HLH/MAS(巨噬细胞大量活化，发热、肝肿大、淋巴结肿大、神经系统症状、皮疹、血细胞减少、血清铁蛋白水平极高，以及肝脏和凝血异常)，药物或感染可能导致骨髓毒性(脓毒症或严重感染可能伴弥散性血管内凝血)。血液系统恶性肿瘤(白细胞计数升高和淋巴结肿大/肝脾肿大，外周血幼稚细胞)。2.轻度血细胞减少的全血细胞减少症的其他原因，包括：多种自身免疫性血细胞减少，如Evans综合征(指同时存在自身免疫性溶血和自身免疫性血小板减少)。脾肿大伴脾功能亢进、脾脏血液和血细胞淤积，可能是肝病或其他原因所致脾肿大的结果。普通人群可发生的其他疾病，如维生素B12或叶酸缺乏症、骨髓增生异常综合征和浸润性肿瘤。少数SLE患者存在自身免疫性骨髓纤维化。3.血涂片以确定是否存在感染性病原体、裂体细胞、多分叶核中性粒细胞和未成熟白细胞。4.无需进行骨髓活检的情况包括：存在脓毒症且正接受抗生素治疗的患者可以延迟进行骨髓评估，以确定抗感染治疗后血细胞减少是否缓解；肝脏疾病、脾功能亢进或维生素B12或叶酸缺乏所致轻度全血细胞减少患者，相应实验室检查后监测CBC变化。在SLE发作期出现轻度全血细胞减少(或三系中两系减少)的患者，在治疗SLE的同时也可治疗全血细胞减少，并监测CBC。5.许多情况下糖皮质激素会迅速改变骨髓所见，使诊断变得特别困难。应尽可能在给予糖皮质激素之前请血液科医生会诊。