中美双重突破性疗法——ADC药物“维迪西妥单抗”获批局部晚期或转移性尿路上皮癌适应症

2022年1月5日，国产新药：注射用维迪西妥单抗新适应症获得NMPA的上市许可批准，用于治疗既往接受过含铂化疗且HER2过表达即免疫组化检查结果为2+或3+的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。

在此之前，这款中国自主研发的首个ADC新药，已先后获得FDA和CDE授予的突破性疗法认定，并成为了中国首个拿到中、美突破性疗法双重认定的ADC药物，而获认定的正是HER2阳性尿路上皮癌适应症。

尿路上皮癌（urothelial cancer，UC）是世界范围内排名第九的常见恶性肿瘤，其发病率及死亡率均占男性泌尿生殖系统肿瘤的首位，且逐年上升，其90%起源于膀胱，也可见于肾盂、输尿管。据统计和预测，在中国，尿路上皮癌的发病率增速高于全球水平，预计于2030年将达到约10.6万例。

长期以来，手术和含铂化疗是治疗尿路上皮癌的重要手段。值得注意的是，尿路上皮癌具有易转移、易复发的特点。《CSCO尿路上皮癌诊疗指南(2021版)》中指出，晚期尿路上皮癌对于铂类为主方案的化疗较为敏感，有效率可达到50%左右，因此，对于能够耐受铂类治疗情况下，推荐以铂类为主的化疗为标准一线治疗。但是，晚期尿路上皮癌中位无进展生存时间为6~9个月，化疗后客观有效或稳定的患者容易出现再次进展，而PD-1/L1单抗为代表的的免疫治疗可以延缓复发与改善总生存，晚期或转移性尿路上皮癌的二线治疗都被推荐优先考虑免疫治疗。但是，目前国内用于治疗晚期或转移性尿路上皮癌的免疫治疗药物，NMPA仅批准了“替雷利珠单抗”，且其仅适用于PD-L1高表达的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者；CSCO推荐的其它用于晚期尿路上皮癌免疫治疗的PD-1/L1单抗尚未在国内批准上市。并且，有文献数据表明，“替雷利珠单抗”与数个欧美国家所批准的PD-1/PD-L1单抗的二线治疗客观有效率也仅约为20%。被推荐用于二线治疗的化疗药物，其客观有效率也仅约为10%；靶向治疗中Ⅲ级推荐的厄达替尼为FGFR抑制剂，其客观有效率为40%但未在国内获批。三线治疗中Ⅲ级推荐的Enfortumab Vedotin也尚未在国内批准上市。由此可见，尿路上皮癌已严重威胁我国患者的生存时间和生活质量，尤其是对于既往接受过含铂化疗的尿路上皮癌患者，现有治疗手段远未满足巨大的临床需求，我们亟需更有效的治疗手段。

近年来，ADC药物的发展为转移性尿路上皮癌带来了新突破。抗体药物偶联物(ADC)是一类通过连接子将细胞毒性药物连接到单克隆抗体的靶向生物制剂，可高效靶向转运至目标肿瘤细胞而发挥抗肿瘤作用。

维迪西妥单抗里有一种新型人源化HER2抗体和一甲基澳瑞他汀E(MMAE)，他们通过可被组织蛋白酶可剪切的连接子彼此偶联，并具有优化的药物－抗体比率。

抗体药物偶联物(ADC)——维迪西妥单抗

维迪西妥单抗的获批是基于RC48-C009研究，研究结果显示，维迪西妥单抗对经过二线及以上系统化疗的尿路上皮癌适应症患者均有突出疗效和生存获益，维迪西妥单抗治疗的 ORR达到50.0%，DCR为76.6%， 中位缓解持续时间（DoR）为8.3个月，中位PFS为5.1个月，中位总生存（OS）为14.2个月。安全性方面，维迪西妥单抗治疗相关不良事件多为1或2级。由此可见，针对这一人群的维迪西妥单抗，不仅疗效有效率高，而且大幅延长了一线治疗失败患者的生存期，满足了巨大的临床需求。此前在2020年6月的ASCO大会上，荣昌生物还展示了一项重要研究（RC48-C014）的结果：维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗治疗疗效惊人，其客观缓解率 （ORR）高达94.1%，在初治患者中，联合方案的ORR更是高达100%，这是有望实现尿路上皮癌一线治疗的重大突破。

维迪西妥单抗也因其疗效及安全性优势，已于 2021年被纳入中国临床肿瘤学（CSCO）指南，从而确立了其在HER2阳性尿路上皮癌中的治疗地位。在尿路上皮癌适应症获批上市之前，维迪西妥单抗首个适应症已于2021年6月9日批上市，用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的治疗。此外，该品种还正在开展HER2低表达乳腺癌和HER2阳性乳腺癌伴肝转移的注册性临床试验，让我们拭目以待!

李彬彬

佛山市第一人民医院 泌尿外科