浅谈再障的姊妹病——PNH综合征

浅谈再障的姊妹病——PNH综合征

最近有个再障的患者经常跟我抱怨，本来已经血象恢复的差不多了，最近却逐渐感到乏力、面黄。他自己百度了一下，怀疑是得了肝炎，有意思的是乏力往往在睡了一觉后反而明显加重，通常情况下，人累了，睡一觉起来会感到精力充沛。然而，这个患者不仅越睡越累，而且惊奇地发现，有一天晨起小便颜色就跟酱油一样，呈暗黑色！因此这个患者怀着忐忑的心情来到医院。

经过一系列检查，我们发现患者的血常规再次出现贫血，骨髓活检示增生较前复查时更加活跃，其中红系增生更加明显，以中晚阶段细胞为主，呈灶性及片状分布，这就让患者不明白了，再障明明已经好转了，而且骨髓造血较治疗前也改善了，为什么血红蛋白却在已经恢复正常情况下再次下降呢。进一步的流式表型示成熟红细胞CD59表达缺失，成熟粒细胞FLARE表达缺失，提示红系和粒系均存在PNH克隆。结合这个患者的临床表现及实验室检查结果，考虑他患有一种罕见病（其实在我们单位，也不算罕见了，再障的患者40%左右会在病程中合并这个姊妹病，而我们作为再障的中医治疗组的副组长单位，这种疾病反而很常见）。接下来的基因检测，结果显示该患者有两个不同的PIGA基因移码突变。至此，该患者被诊断为阵发性睡眠性血红蛋白尿。

尿液是人体健康状况的晴雨表。正常尿液颜色呈现淡黄色到深琥珀色。鲜红色血尿常见于泌尿系统感染、结石；褐色尿常见于肝炎、黄疸等肝脏疾病，或是溶血性疾病等；还有乳糜尿、泡沫尿等。在这个患者的病例中，尿液颜色的变化成为疾病的“信号弹”。

阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH），是一种血液系统溶血性贫血性疾病，主要表现为血管内溶血，是一种后天性获得的非肿瘤克隆性的红细胞膜缺陷性溶血病，以间歇发作的睡眠后出现血红蛋白尿为主要特征，典型的临床表现是血红蛋白尿、血细胞减少、血栓形成。该病的全球发病率仅为1.3/百万人口。任何年龄段都可能发病，中位年龄在30岁左右，即使使用最佳的支持治疗，它的5年死亡率也有35%。这是很可怕的，因为我们知道，非典型肺炎的死亡率仅仅3%，而新冠还要远远低于这个数字。

阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）是一种可危及生命的罕见血液病，主要表现为因红细胞被持续破坏而出现的贫血，也会引发血栓、肾功能不全、肺动脉高压等并发症，常伴骨髓衰竭。该病最具特异性的表现是睡眠后醒来时会出现尿液呈酱油色或浓茶色，我们知道睡醒后尿液颜色加深是睡眠时溶血加重导致更多血红蛋白进入尿液造成的，因此该疾病被称为阵发性睡眠性血红蛋白尿症。但需注意的是，阵发性夜间血红蛋白尿不仅仅在晚上，还可以在白天的任何时间引起溶血。尤其是当机体呈现酸性环境时，人体的补体系统发挥作用最适宜的pH是6.8～7.0，也就是偏酸环境，睡眠时呼吸中枢敏感性降低，酸性代谢产物积聚，这样导致人体内pH更接近6.8～7.0，所以睡眠状态时溶血会加重，醒来后就会使尿液呈酱油色或浓茶色。

阵发性睡眠性血红蛋白（PNH）是后天获得性干细胞疾病，是部分造血干细胞疾病，由于部分造血干细胞磷脂酰肌醇聚糖A（PIG-A）基因突变及非恶性克隆所致。造血干细胞PIGA基因突变，使部分或完全血细胞膜糖化磷脂酰肌醇(glycophosphatidyl-inositol，GPI)锚合成障碍，造成血细胞表面GPI锚连蛋白缺失，细胞灭活补体等能力减弱，从而引起细胞容易被破坏，发生溶血等现象，产生慢性（阵发性）血管内溶血、外周血细胞减少、血栓形成等各异的主要临床表现。

这样说大家可能还是不好理解，我们可以把血细胞想想成机体一个个工作人员，正常的细胞会身穿一件防弹衣或者安全帽，防止我们的补体系统进行破坏，但是，由于基因突变，发放防弹衣或者安全帽的部门出了问题，这就使得我们的血细胞呈现裸奔状态，容易被补体破坏。PNH也就发生了。

临床上我们要根据临床表现结合实验室检查来诊断。

1、实验室检查Ham试验、糖水试验、蛇毒因子溶血试验、尿潜血(或尿含铁血黄素)，2项以上实验阳性或1项阳性但具备如下特定情况：

①2次以上阳性，或1次阳性但操作正规、有阴性对照、结果可靠，即时重复仍阳性者。

②有溶血的其他直接或间接证据，或有肯定的血红蛋白尿出现。

③能除外其他溶血所致的溶血和阵发性冷性血红蛋白尿症等。

2、流式细胞术检测：外周血中CD55或CD59阴性中性粒细胞或红细 胞＞10％（5％～10％为可疑）。临床表现符合，实验室满足1或2即可诊断。

PNH的治疗主要采取综合措施，包括支持对症治疗、控制溶血发作、血栓形成的防治以及异基因造血干细胞移植等。

支持对症治疗包括输血、使用雄激素刺激红细胞生成以及补充铁剂等。控制溶血发作则主要依赖于糖皮质激素、碳酸氢钠、抗氧化药物以及抗补体单克隆抗体等药物。对于发生血栓的患者，应给予抗凝治疗。而异基因造血干细胞移植则是目前唯一可能治愈PNH的方法。

大家可能更关心这部分的内容，我们简单说一下：

**PNH的治疗与管理**

**1. 生活方式调整**

患有PNH的患者在日常生活中需要特别注意。避免过度劳累和剧烈运动，因为这些可能会加剧溶血现象。同时，保持良好的作息和饮食习惯，增强身体免疫力，对于控制病情至关重要。

**2. 药物治疗**

对于PNH患者，药物治疗是控制病情的重要手段。除了之前提到的糖皮质激素、碳酸氢钠、抗氧化药物以及抗补体单克隆抗体等药物外，还有一些新型药物正在研发和临床试验中，如补体抑制剂等，它们可能为患者提供更多的治疗选择。目前已经进入临床的是依库珠单抗和B因子抑制剂，这些在国内都能买到，但是价格还是很贵，而且这类药物有个bug，因为他们抑制补体，因此会保护PNH缺陷克隆，一旦停药，溶血会较之前更加严重。也因此，我们往往会在经济条件较好而且溶血较重的患者去选择这种治疗。

**3. 输血治疗**

在PNH患者中，贫血是一个常见的症状。当血红蛋白水平下降到一定程度时，输血治疗是必要的。但需要注意的是，输血虽然可以迅速提高血红蛋白水平，但也可能带来一些风险和并发症，如输血反应、铁过载等。因此，在决定输血前需要综合考虑患者的具体情况和医生的建议。和其他溶血疾病不同，这种溶血不需要输注洗涤红，直接输注配型成功的悬浮红细胞就可以了。

**4. 血栓形成的预防**

PNH患者容易发生血栓形成，因此预防血栓形成是治疗的重要环节。除了使用抗凝药物外，患者还需要注意保持适当的运动量，避免长时间卧床或久坐不动。同时，定期进行凝血功能检查也是必要的。患者最好改掉盘腿长时间坐着的习惯，减少血栓风险。此外清淡饮食可能对防治胆结石并发症有一定的作用，对血栓也有好处。

**5. 造血干细胞移植**

异基因造血干细胞移植是目前唯一可能治愈PNH的方法。但需要注意的是，造血干细胞移植是一项复杂的手术，需要患者在移植前进行全面的评估和准备。同时，移植后的护理和康复也是非常重要的。这种治疗并非一劳永逸，因为是进行异基因移植，而且移植后也需要一段时间抗排异治疗，生活质量不能说不受影响，还要承担移植的治疗相关死亡风险，因此除非必要，PNH进行移植的患者并不多，这种情况再补体抑制剂出来以后就更加明显了。

最后，希望补体抑制剂的价格能够再亲民些，虽然有的已经进入了医保，但是老百姓还是负担很重，希望这类药物有白菜价的一天，因为虽然这号称是个罕见病，但中国的患者真的不少。