2023年美国儿科学会先天性甲状腺功能减低症筛查与管理指南解读

先天性甲状腺功能减低症(congenital hypothyroidism，CH)是儿科领域最常见的内分泌疾病，是由于下丘脑-垂体-甲状腺轴出现发育或功能异常，导致甲状腺激素( thyroid hormone, TH)产生不足，无法维持机体组织和功能正常发育的疾病[1-2]。本病通过新生儿筛查( newborn screening, NBS)可以早期诊断和治疗。研究表明，大部分患儿成年后的神经认知水平基本正常[1,3]。2023年美国儿科学会发表的《先天性甲状腺功能减低症：筛查与管理指南》(以下简称《指南》)，对新生儿筛查时血样本采集时间、筛查方案与流程、诊治、随访评估等方面进行了详细阐述，并强调当出现临床症状时，即使NBS结果正常，也需要考虑是否重新进行血清促甲状腺激素(TSH)和游离甲状腺素(FT4)浓度的检测[3-4]。现对《指南》重点内容进行解读，以期为临床工作者提供参考。

1先天性甲状腺功能减低症的病理生理

《指南》在阐述CH病理生理学时，着重介绍了碘的重要性，并说明美国超过一半的孕妇可能患有轻度碘缺乏症。碘缺乏可导致TH合成不足，而TH对胎儿神经系统的发育起着重要作用。胎儿所需的甲状腺素(T4)来源于孕母，这种保护持续到妊娠晚期直至出生。当孕母存在碘缺乏或患有甲状腺疾病，不能产生足够的T4时，即使CH患儿早期诊断并给予治疗，其神经认知发育仍可出现显著缺陷[5]。因此，充足的碘以及甲状腺疾病的早期诊治与管理[6]，对于备孕期、妊娠期、哺乳期妇女极其重要。我国研究显示，约48%孕早期妇女碘缺乏[7]。我国对于备孕期妇女已开展碘补充的宣教，以及甲状腺疾病的筛查、诊治[8]，并将血清TSH检测纳入国家免费孕前优生健康检查项目[9]。对于备孕期、孕产期、哺乳期妇女碘缺乏预防，以及甲状腺疾病的评估、诊治、管理、随访[8]等措施的施行，在很大程度上减少了甲状腺疾病对母儿造成的危害。

2新生儿筛查

2.1 样本采集

《指南》指出收集NBS样本时间首选为48~72小时，因足月新生儿在生后数小时内TSH浓度升高，在24~48小时内收集可导致假阳性率升高[10]。但考虑到产妇住院时间缩短，为了避免漏筛CH，在24小时后(最好48~72小时)、出院前或出生1周内进行采集，且以较早时间者为准，如新生儿24小时内随产妇出院，需在出院前采集。对于患有重症(经NICU收治)、早产(＜妊娠32周)、极低出生体重(＜1500 g)、 在采集NBS前接受输血、同卵双胞胎、卵型不明的同性双胞胎、多胞胎、21三体综合征的新生儿，均需在2~4周龄时进行第二次NBS检测（因NBS较血清TSH和FT4检测成本较低）。如果在校正胎龄36周前已进行第二次NBS检测，即使结果正常，也建议在4周后（6~8周龄）或校正胎龄36周时（以较早者为准）重复NBS检测[11]。并提示NBS检测需根据特定年龄的参考范围来解释结果。我国2023年对于采血时间也进行更新[12]，提倡正常采血时间为生后48小时~7天，对于未能及时采血者，采血时间一般不超过生后20天。对于输血患儿，输血前以及输血后120天均需进行样本采集。对于危重儿、低出生体重儿等特殊患儿应重复采血[13]。欧洲指南[1]指出，最佳采血时间为生后48小时，印度、西班牙[14-15]等国家,均建议采血时间最好为48~72小时。虽然早采血可增加采血的覆盖率，但可能导致召回人数增多，临床工作中应根据各个国家的实际情况择优选择。

2.2 NBS筛查方案

《指南》提出3种不同的筛查方案（先筛TSH，后筛T4；先筛T4，后筛TSH；T4和TSH同时筛查），3种方案对中重度原发性CH患儿的检出率相似，对轻度原发性甲状腺功能减退症患儿、迟发型原发性甲状腺功能减退症(“迟发型TSH升高”)、中枢性CH患儿的检出率有所差异。

先筛TSH，后筛T4

首先进行TSH检测，当TSH升高时，再检测T4。该方案更能检出轻度原发性CH患儿，但无法检测出迟发型TSH升高和中枢性CH的患儿。

先筛T4，后筛TSH

首先进行T4检测，当T4降低，再检测TSH。该方案更能检出部分中枢性CH[16]以及迟发型TSH升高（对初始T4低而TSH正常进行重复筛查）患儿，因早产、低出生体重或患有急性疾病的新生儿更可能出现TSH延迟升高，该类患儿早期可出现T4降低。

T4和TSH同时筛查

同时进行T4和TSH筛查，该方案可检出包括轻度原发性CH以及大部分中枢性CH患儿[17-18]。对于早产儿、低出生体重儿等特殊疾病情况需重复采集血样的患儿(详见2.1样本采集要求)，可检测出部分迟发型TSH升高患儿。

2.3 NBS结果解读

《指南》指出，当TSH＞40mIU/L时，应在采集静脉血后立即给予左旋甲状腺素片(L-T4)治疗，无需等待结果；当TSH升高但≤40mIU/L时，建议等待静脉血结果(最好是24小时内)，确诊后开始L-T4治疗。另有文献报道[13]，若TSH＞ 40mIU/L，可同时结合甲状腺B超结果，若B超提示甲状腺缺如或发育不良，应立即给予治疗。

3先天性甲状腺功能减低症的确诊

3.1 血清学检测

对于NBS结果异常患儿，应进行体格检查，并尽快（尽可能在24小时内）进行血清学检测以明确诊断，《指南》中提到的血清学检测包括TSH浓度、FT4（或T4）浓度、FT3（或T3）浓度，但FT3（或T3）浓度对于CH临床诊断意义不大。并特别强调需评估患儿是否为TSH受体抗体（TRBAb）导致的甲状腺功能减退。如果婴儿母亲有自身免疫性甲状腺疾病史或既往母亲生育受TRBAb影响的婴儿，除了治疗CH，无需对TRBAb浓度升高进行额外治疗，该婴儿可能为暂时性CH。对于血清学检测TSH浓度升高FT4浓度降低的患儿，诊断为CH，并立即治疗。对于血清学检测TSH浓度升高FT4浓度正常的患儿，代表轻度原发性甲状腺异常，诊断为高TSH血症或亚临床甲状腺功能减退症。TSH浓度升高表明下丘脑-垂体-甲状腺轴分泌的甲状腺激素未满足机体需求，所以该类患儿若TSH＞20mIU/L应给予治疗；若TSH浓度升高但≤20mIU/L，可以治疗，也可以每1~2周监测TSH和FT4浓度，若FT4浓度逐渐降低或TSH10mIU/L持续超过4周龄，则应给予治疗；若TSH5mIU/L但≤10mIU/L持续超过4周龄的婴儿，没有足够的证据证明是否治疗，建议观察。如果血清检测TSH浓度正常或降低，FT4浓度降低，可能为中枢性甲状腺功能减退症。当T4浓度较低但FT4浓度正常时，测定甲状腺素结合球蛋白浓度有助于区分中枢性CH和甲状腺素结合球蛋白缺乏症[13,16-20]。同时指出患有中枢性CH患儿在开始治疗前应评估其是否有其他下丘脑-垂体功能障碍，因为治疗后可能会降低皮质醇水平。

3.2 影像学检查

《指南》中提到的影像学检查包括甲状腺超声及甲状腺核素显像是可以选择的，但并不是必需的。因影像学检查不会改变大部分患儿3岁前的临床治疗与管理。但又因部分甲状腺超声或核素显像检查可能有助于确定CH的病因[21]，所以可以进行甲状腺影像学检查，但不能因为影像学检查延误治疗。欧洲指南[1]强烈建议，确诊的CH患儿在开始治疗前进行甲状腺核素显像（结合或不结合高氯酸盐排除实验），或甲状腺超声影像学检查，同样不能因为影像学检查而延误治疗。

《指南》指出，甲状腺超声检查可以在无辐射的情况下确定甲状腺组织的存在和位置[22-23]，但对于异位甲状腺组织敏感性较低[24-25]。无论是否检出异位腺体，在正常位置上未发现甲状腺组织均可诊断为永久性CH。当甲状腺超声提示肿大，同时血清甲状腺球蛋白升高，表明TH合成缺陷[25]。所以进行血清甲状腺球蛋白测定将区分甲状腺球蛋白合成缺陷与其他遗传因素所致的甲状腺素生成障碍，或暴露于除碘以外的外源性甲状腺肿(如抗甲状腺药物)[26]。而核素显像可以定位功能性甲状腺组织，但只能在TSH升高（开始治疗前或在最初治疗的2~3天）时进行，若TSH＜30mIU/L或在开始治疗20天以上将无法定位[27]。如果核素显像提示异位甲状腺，则诊断为永久性CH。出生时核素显像正常的患儿可能为暂时性甲状腺功能减退。

3.3 基因学检查

《指南》对基因学检查进行了较为详细的介绍。对于单纯原发性CH患儿，当基因检测改变临床管理时可选择进行。对于可识别的综合征、中枢性CH或有遗传性疾病的患儿，基因检测有助于评估患儿本身及其家庭成员的复发率。且指出CH可能与几种单基因突变或某些综合征（如CHARGE综合征、Williams综合征）相关[28]，并分类列举出与CH相关的基因或转录因子，如可引起甲状腺发育不全的相关基因（NKX2-1、FOXE1、PAX8、TSHR、NKX2-5、GLIS3、JAG1、TBX1、NTN1、CDCA8、TUBB1 [29-30]）、甲状腺素生成障碍的相关基因（TSHR、GNAS、SLC5A5、SLC26A4、DUOX2、DUOXA2、TPO、TG、IYDE [29-30]），以及与中枢性CH相关的转录因子(包括HESX1、LHX3、LHX4、SOX3、OTX2、PROP1或POU1F1[18,31])。

《指南》同时说明，甲状腺发育不全与甲状腺素生成障碍有关的基因之间存在一些表型的重叠，且相当大比例的CH患儿可能是由两个或多个基因的突变相互作用引起的[31-32]。另外，即使CH没有明显的综合征，其先天性异常的风险也升高，约75%的中枢性CH患儿存在其他垂体激素缺乏，单纯中枢性CH罕见,其中IGSF1突变是常见引起单纯中枢性CH原因，罕见基因突变包括促甲状腺素释放激素受体、TSH的β亚基(TSHB)、TBL1X或IRS4的突变[20,33]。

4先天性甲状腺功能减低症的治疗

《指南》提出口服左旋甲状腺素(L-T4)片是首选治疗方法，部分L-T4混悬液所含剂量可能不稳定,进而影响治疗效果。当静脉给药时剂量应为口服剂量的75%[34-35]。 母乳喂养对患儿无影响。常规L-T4起始剂量(每日10~ 15 mcg/kg) 常导致FT4水平升高，需在治疗开始后的2周复查，以便确定是否需减少剂量[36]。

对于甲状腺激素持续重度抵抗（尽管FT4浓度正常或升高，但TSH浓度仍持续升高）的患儿，在治疗中未明确是优先使TSH浓度恢复正常，还是使FT4浓度恢复正常。虽然单独使用L-T4无法使甲状腺功能充分改善，也尚未证明使用碘甲状腺原氨酸可改善结局[37-38]。

5先天性甲状腺功能减低症的监测、随访与评估

5.1 监测

《指南》对于6月龄内患儿的检测频率更高，治疗开始后每2周检测1次直至血清TSH水平正常，6月龄内1~2个月检测1次，而严重CH患儿（初始血清TSH ＞ 100mIU/L 或FT4＜0.4 ng/dL）每月1次。为了避免FT4水平的假性升高，抽血时间需在给予L-T4至少4h后采集。6月龄后每2~3个月检测一次直至1岁；1~3岁之间每3至4个月检测一次。

5.2 随访

《指南》提出在患儿3岁后可仅检测TSH浓度，如果服药依从性差或控制不佳时同时测定FT4浓度，应每6~12个月进行一次临床和生长发育评估。在随访过程中需特别关注行为和认知发育，CH患儿发生神经认知和社会情绪功能障碍的风险高于未患病的同龄人[39-40]。尽管超过80%的患儿在3月龄前接受L-T4治疗的智商大于85，其中77%的患儿在以后的生活中存在算术能力、言语或精细运动协调方面的认知障碍。并指出CH患儿出现听力缺陷的风险较高，当出现语言发育异常时，应进行听力评估[41-42]。

5.3 评估

《指南》提出对于所有CH患儿均应在3岁时进行停止治疗试验[1,4,43] ，特别是患儿治疗所需LT4剂量较低时[＜2ug/(kg•d)]。在甲状腺发育不全或在治疗的情况下，患儿1岁后TSH浓度＞10mIU/L，可被确诊为永久性。并对L-T4的停止治疗试验方法详细描述如下:

1) L-T4停止治疗4周后检测血清TSH和FT4浓度。

2)如果TSH和FT4浓度在特定年龄的参考范围，则确诊为暂时性CH。

3)如果TSH＞ 10mIU/L和/或FT4浓度较低,则确诊为永久性CH，并重新开始LT-4治疗。

4)如果TSH浓度轻度升高(大于特定年龄的参考范围,但≤10mIU/L)而FT4浓度正常，则在4~8周内再次检测血清TSH和FT4浓度，以确定是否存在①甲状腺功能正常(表明暂时性CH)；②永久性CH(TSH ＞ 10mIU/L 或低FT4)；或③持续性高TSH血症(TSH浓度持续升高，但≤10mIU/L，FT4浓度正常)。对于持续性高TSH血症是否需治疗未明确，但许多医师会选择治疗。5)在进行停止治疗的试验时，患儿一定要做到按时随访。见图1。

来源：中国儿童保健杂志，2024, 32(6): 637-642.