非小细胞肺癌的新辅助靶向治疗现况及进展

完整彻底切除肿瘤从而保证手术根治、分期准确、加强局部控制和长期生存一直是指南强调的原则。对于部分可切除的非小细胞肺癌患者，可能需要通过术前“新辅助治疗”降期以达到缩小肿瘤，消灭转移等，以达到更好的手术治疗效果。新辅助化疗及新辅助免疫联合化疗在肺癌治疗中已经取得的一定成果。近年来，新辅助靶向治疗的研究也不断涌入视野。

可切除的非小细胞肺癌新辅助治疗有多种潜在益处，包括：

1、新辅助治疗比辅助治疗耐受性更好（患者术前用药相较于术后用药，患者体力更好，能够更好的完成整个治疗）；

2、全身治疗可以控制微转移性病灶；

3、治疗后患者可能需要较小的手术切除范围，从而保留更多的肺组织，改善术后肺功能；

4、提高手术完全切除率（R0切除）。

大多数新辅助靶向治疗试验集中在 EGFR （表皮生长因子受体抑制剂）和 ALK （酪氨酸激酶抑制剂）（TKIs）上。

EGFR （表皮生长因子受体抑制剂）：吉非替尼、厄洛替尼、奥希替尼

NEOS试验是一项在中国大陆进行的单臂、非盲2b期试验。IIA-IIIB期（第八版美国联合委员会肿瘤TNM分期）可切除的具有明确的EGFR突变（19外显子删失或21外显子突变）的肺腺癌患者被纳入。患者口服奥希替尼80 mg治疗6周，在最后一次给药后3~14天内手术。主要终点是6周奥希替尼治疗后的客观缓解率（objective response rate, ORR）。次要终点是R0切除率、主要病理缓解（major pathological response, mPR）率、病理完全缓解（pathological complete response, pCR）率、N2降期率和安全性。

总共40例患者纳入并接受了新辅助奥希替尼治疗。38例患者完成了6周的奥希替尼治疗。完成6周奥希替尼治疗的患者中ORR值为71.1%（27/38）。84.2%（32/38）的患者行手术治疗，其中93.8%（30/32）的患者行R0切除。患者完成新辅助治疗但没有行手术切除的原因分别为拒绝手术（n=4）、不良事件（adverse events, AEs, n=1）和手术高风险（n=1）。可评估患者的mPR率为10.7%（3/28），pCR率为3.6%（1/28）。46.9%（15/32）的患者中观察到总体降期，包括41.2%（7/17）的临床阳性淋巴结转移患者从N2降期至N1或N0。纳入患者的7.5%（3/40）发生了治疗相关的3级AEs，包括皮疹、高血压和肾病综合征。4级或5级AEs未观察到。

ALK （酪氨酸激酶抑制剂）：克唑替尼、阿来替尼、恩沙替尼

在 2023 年 AATS 年会上，广东省人民医院钟文昭教授团队汇报的一项针对我国患者的 ALK-TKI 围术期治疗 IIIA-IIIB 期 ALK 阳性 NSCLC 的回顾性对照研究发现阿来替尼新辅助治疗的疗效优于克唑替尼。该研究共纳入了 40 例患者，其中 21 例接受了阿来替尼的新辅助治疗，19 例接受了克唑替尼新辅助治疗。接受阿来替尼新辅助治疗的患者的 MPR（64.7%vs. 46.2%）率与 pCR（35.3%vs. 15.4%）率较克唑替尼组都显示出更优的趋势。接受手术治疗的患者淋巴结降期率为 60%，其中阿来替尼组为 71.4%，克唑替尼组为 45.5%。

应注意在新辅助治疗过程中是否可能发生任何导致有治疗目的的手术被延迟或阻止的毒性反应。罕见的严重呼吸不良事件（包括肺炎和间质性肺疾病）已在一些 ALK、EGFR 和 MET 抑制剂的临床研究中被报道，这可能会限制这些药物在术前的使用。其他被报道的可能影响手术的罕见毒性包括：心脏毒性（奥希替尼）、心动过缓（阿来替尼和克唑替尼）、血小板减少症（奥希替尼）、发热（达帕菲尼和曲美替尼）、肝毒性（索托拉西布）、中枢神经系统毒性（劳拉替尼）。NAUTIKA1 研究的 ALK 阳性队列的初步结果显示，新辅助阿来替尼在可切除的 NSCLC 患者中耐受性良好，迄今为止，所有患者都接受了手术，没有延迟或重大并发症发生。