有关“肺间质异常”的科普

间质性肺疾病（ interstitial lung disease , ILD ）是一组严重危害人类健康的异质性呼吸系统疾病，早期起病隐匿，到晚期肺纤维化阶段往往已错过最佳诊疗时机，患者预后差。因此，早期识别 ILD 具有重要的临床意义，但也是临床难题。

由于胸部部计算机体层成像（ CT ）的普及，影像发现间质性肺病、肺间质异常的数量明显增多。从互联网上人们可以获得任何想要的信息和资料。因此,人们不需要听取专家的意见,只要通过互联网就可以很容易地学到他们需要的知识，这的确是个好的渠道。但正是因为这个渠道，获得似是而非的不完整的疾病判断信息，给还处于轻度肺间质异常的人们带来不必要的烦恼。为此有必要给肺间质异常的人群做一下科普。

肺间质异常（ interstitial lung abnormalitie , ILA )可能是 ILD 的早期影像学表现，深入研究 ILA 有利于更清楚地认识 ILD 的自然病程，但目前对 ILA 的研究还处于起步阶段。2020年， Fleischner 协会首次发布了 ILA 的专家共识（简称“ Fleischner 协会共识“)，规范了 ILA 的定义，并提出 ILA 的可能管理策略。2022年， ILA 研究小组发布的专家调查倡议（简称“ ILA 倡议“）也提出了关于 ILA 的报告规范、转诊推荐和随访策略的共识意见。

一、肺间质异常的基本概念

ILA 是对未疑诊 ILD 的人群行胸部计算机体层成像（ CT ）时，偶然发现的至少存在5％非重力依赖的肺间质异常征象。 ILA 与 ILD 的主要区别： ILA 为未确诊或未疑诊 ILD 的人群行胸部 CT 时的偶然发现，是一个影像学上的概念；而 ILD 是一个临床疾病诊断，需要结合临床、影像、病理等多方面证据，经过多学科讨论后诊断。

Fleischner 协会共识进一步规范了 ILA 的范畴，并明确了 ILA 与临床前 ILD ( preclinical ILD )、亚临床 ILD ( sub - clinical ILD )、轻度 ILD ( mild ILD ）之间的联系和区别： ILA 并不意味着患者没有呼吸系统症状、体征或呼吸功能障碍，而当出现这些有显著临床意义的表现时， ILA 更可能代表轻度 ILD ，而不是亚临床 ILD 。对高危人群［如结缔组织疾病（如类风湿关节炎、系统性硬化症等）患者］或有 ILD 家族史的患者，在进行 ILD 筛查时发现的异常影像学表现也不能被视作 ILA ，由于是有目的的筛查，这种情况应被认为是临床前 ILD 。

二、肺间质异常的影像学特征

根据 Fleischner 协会共识， ILA 包括5种影像学征象，即磨玻璃影、网格影、非肺气肿囊、牵拉性支气管扩张和蜂窝影。已有研究报道，这5种影像学征象与 ILA 进展风险相关。据此， ILA 被分为非胸膜下 ILA 、胸膜下非纤维化 ILA 和胸膜下纤维化ILA3类。其中，纤维化被定义为伴有牵拉性支气管扩张或蜂窝影的肺结构扭曲。然而，网格影常被视作纤维化 ILD 的影像学征象，但在 ILA 分类中，仅牵拉性支气管扩张和蜂窝影被列为胸膜下纤维化型 ILA 的征象，这一分类导致了学者们的争议。最近一项基于体检人群的研究表明，伴有广泛网格影分布的胸膜下非纤维化型 ILA 与胸膜下纤维化型 ILA 具有相似的影像学进展风险，提示广泛分布的网格影更应被看作肺纤维化的特征，这一结论对 ILA 的最新分类标准提出了挑战，未来需要在严格设计的前瞻性队列中进一步验证这一结论。

除此之外， Fleischner 协会共识还明确了不是 ILA 的几种征象，包括重力依赖性肺不张、局灶性脊柱旁纤维化（与胸椎骨赘相关）、吸烟相关的小叶中心性结节不伴其他征象、轻微的局灶性或单侧病变、间质水肿（如心力衰竭）、与误吸有关的病变（片状磨玻璃影、树芽征）等。

三、肺间质异常的危险因素特征

ILA 与特发性肺纤维化（ idiopathicpulmonary fibro - sis , IPF ）之间存在许多相似的危险因素，有以下几个方面。

1．人口学和环境暴露危险因素

老龄是 IPF 患者的重要特征，同时也被证实与 ILA 相关。 ILA 的患病率在老年人群中更高，几项大型队列研究证实 ILA 在老年人群（＞60岁）中的患病率为2%~9%，高于中青年人群（40~49岁）1.2％的患病率。在吸烟人群和普通体检人群中，年龄每增长10岁可使 ILA 的发生风险分别增加2.2倍和4.1倍。鉴于 ILA 在老年人群中更常见，故有必要寻找能将具有临床意义的“进展型 ILA “和随年龄增长而正常老化的“老龄肺“区分开来的标志物，以降低对老年群体过度管理的风险和避免对进展型 ILD 的延迟治疗。

男性也同样被认为是 IPF 和 ILA 共同的人口学危险因素。男性在 ILA 人群中的占比为55%~74%，显著高于非 ILA 人群（41%~66%)。相较于女性，男性的 ILA 发生风险增加1.7倍。

吸烟不仅是 IPF 的危险因素之一，也与 ILA 的发生密切相关。有研究证实， ILA 与吸烟状态、吸烟量显著相关：未戒烟者的 ILA 发生风险相较于已戒烟者增加1.8倍； ILA 人群的吸烟量（中位吸烟指数11~19包年）显著高于非 ILA 人群（中位吸烟指数0~11包年）。

环境暴露是 ILD 的重要危险因素， MESA 研究和 FHS 研究共同证实交通环境污染物暴露（如氮氧化物、碳元素）与 ILA 显著相关。职业暴露（如蒸汽、灰尘、烟雾等）也显著增加了 ILA 的发生风险。

2．遗传因素

多项研究证实，与MUC5B表达增加相关的rs35705950启动子变异是 IPF 和 ILA 共同的遗传危险因素。最近，一项涵盖6个大型队列人群的 ILA 全基因组关联研究（ genome - wide association study , GWAS ）进一步发现了更多 ILA 与 IPF 重叠的遗传变异，以及 ILA 独立于 IPF 的遗传变异。该研究发现，在既往报道的12个 IPF GWAS 突变位点中，除MUC5B(rs35705950）外，还有4个与 ILA 显著相关，分别是二肽基肽酶9(DPP9)rs12610495、桥粒斑蛋白（ DSP )rs2076295、家族序列相似性13成员 A (FAM13A)rs2609255和异戊酰辅酸 A 脱氢酶（ IVD )rs2034650，提示无论是在肺纤维化早期还是在晚期，这些突变位点都具有重要作用。还有研究显示，DPP9具有抑制炎性小体活性的作用，同时参与新型冠状病毒肺炎（ COVID -19）和 IPF 的发生、发展； DSP 主要在气道上皮细胞和肺泡上皮细胞中表达，在人气道上皮细胞中下调 DSP 表达可增加细胞外基质相关基因的表达并促进细胞迁移。有研究报道， IPF 患者肺泡上皮细胞中 DSP 表达下降，提示 DSP 可能参与 IPF 细胞外基质产生的过程。FAM13A已被报道与多种慢性呼吸系统疾病［如慢性阻塞性肺疾病（ COPD )、哮喘、肺癌、 ILD )］有关，但其具体的生物学功能目前仍不清楚。 IVD 是涉及亮氨酸分解代谢的基质酶。有研究显示， IVD 在不同人种中均与 IPF 显著相关，其功能尚待深人研究。

除此之外，有研究还发现了 ILA 独立于 IPF 的新遗传变异：输入蛋白11(IPO11)rs6886640、FCF1假基因3(FCF1P3)rs73199442与 ILA 显著相关；5﹣羟色胺受体1E( HTRIE )rs7744971与胸膜下 ILA 显著相关。IPO11是输人蛋白 B 家族成员，可介导蛋白跨核膜转运，与多种肿瘤（如结直肠癌、急性粒细胞白血病）相关，其在肺部疾病中的作用目前仍不清楚。FCF1P3是FCF1假基因3，假基因是与正常基因相似但丧失正常功能的 DNA 序列，目前尚无FCF1P3在疾病研究中的报道，其功能仍不清楚。 htrie 参与气道上皮细胞的炎症反应调控。

上述研究进一步提示了 ILA 与 IPF 的发生、发展存在既共同又独立的生物学通路，具体机制尚待进一步研究。

3．生物标志物

多项研究表明， ILA 与衰老和炎症有关的生物标志物显著相关。基于流行病学调查的研究发现， ILA 的发生率与衰老呈正相关。 Sanders 等在2项大型队列研究（ FHS 研究和 COPDGene 研究）中探索了10个衰老相关生物标志物与 ILA 的关系，发现血浆生长分化因子15( GDF -15）水平与 ILA 显著相关，其自然对数水平每升高1个单位可使 ILA 发生风险增加3.4倍。 Buendia 等探索了炎症相关生物标志物与 ILA 的关系，发现相较于非 ILA 人群， ILA 人群的血清基质金属蛋白酶13(MMP13)和抵抗素（ resistin ）水平显著增加，在校正混杂因素后，抵抗素仍与 ILA 显著相关（其血清水平每升高1个单位， ILA 发生风险增加1.12倍）。 Jennifer 等在 FHS 队列中证实了循环半乳糖凝集素﹣3( Galectin -3）水平与 ILA 显著相关（相较于最低四分位水平，当 Galectin -3处于最高四分位水平时，可使 ILA 发生风险增加超过2倍）。这些研究提示，衰老和炎症在 ILA 的发生、发展中起重要作用。

最近，一项基于 AGES - Reykjavik 和 COPDGene 队列人群的大型蛋白组学研究对1万多例受试者中超过4700个血蛋白的表达水平进行检测，发现其中与 ILA 相关性最强的蛋白是表面活性蛋白 B ( SFTPB )，其水平每升高1个单位，可增加 ILA 影像学进展风险3.08倍。另一项基于4项大型队列人群的研究证实，血单核细胞计数与 ILA 显著相关，且其水平每升高1个标准差，可增加 ILA 影像学进展风险1.2倍。

然而，以上研究均未发现有助于识别进展型 ILA 的生物标志物。鉴于仅一小部分 ILA 人群最终发展为 IPF （称临床前 IPF - ILA )，而这部分人群更需要规范的临床管理，因此，有必要在前瞻性 ILA 队列中研究能有效区分出进展型 ILA 的生物标志物。另外，上述研究队列人群主要由白种人构成，且部分队列由 ILA 高危人群构成（如 COPD - Gene 队列主要由吸烟者构成），这些结论是否可推广到其他人群仍不清楚。未来还需要在更为普遍的一般群体中验证这些结论，并寻找更多有意义的 ILA 生物标志物。

4．其他危险因素

对 ILD 患者的肺组织病理学研究发现，其肺部小血管狭窄、阻塞、减少，表现为“血管束修剪（ vascular pruning )“。近期一项基于 FHS 队列人群的研究显示，通过 CT 评估的“血管束修剪“现象在 ILD 早期（即 ILA 阶段）就已显著存在，且血管容量每减少1个标准差，可使 ILA 的发生风险增加1.81倍， ILA 影像学进展风险增加1.48倍，这一结论表明 CT “血管束修剪“现象可能提示与进展型 ILA 相关的轻微肺血管病变。

肥胖被证实与限制性肺通气障碍有关。近期一项研究通过 CT 测量心包和腹部脏器的脂肪组织容量发现，其容量每升高1倍，可使 ILA 的发生风险增加1.2倍，进一步证实了肥胖可作为 ILA 的危险因素，未来可进一步研究肥胖是否可作为 ILD 进程中的干预靶点。

四、肺间质异常的预后特征

1．肺间质异常影像学进展

据报道，有20％的 ILA 会在2年内发生影像学进展，78％的 ILA 会在5年内发生影像学进展。 Araki 等的研究观察到，不伴肺纤维化的 ILA 可能会进展为牵拉性支气管扩张、蜂窝影，或者出现寻常型间质性肺炎（ usual interstitial pneumonia , UIP ）征象。最近，笔者基于体检人群的研究报道了 ILA 亚型的影像学进展率：在4年的随访时间里，37.9％的非胸膜下 ILA 、43.6％的胸膜下非纤维化 ILA 、68.8％的胸膜下纤维化 ILA 会发生影像学进展。

ILA 影像学进展的危险因素包括临床危险因素和影像学危险因素。临床危险因素包括吸烟、环境污染物暴露、药物（如化疗药物、免疫检查点抑制剂等）、放疗、胸部手术、肺生理或气体交换功能为正常下限等。影像学危险因素包括：非纤维化型 ILA 以肺底或外周分布为主，纤维化型 ILA 以肺底或外周分布为主但不伴蜂窝影（即表现为可能 UIP 的 ILA )，纤维化型 ILA 以肺底或外周分布为主并伴蜂窝影（即表现为 UIP 的 ILA )。除此之外，一些特定分布的影像学征象也与 ILA 影像学进展有关，包括胸膜下网格影、广泛分布的网格影、下肺分布为主的病变、牵拉性支气管扩张和蜂窝影。

2．肺间质异常与不良预后相关

ILA 进展与肺功能下降有关。有研究显示，发生影像学进展的 ILA 人群的用力肺活量（ FVC ）平均每年下降约64ml，比未发生影像学进展 ILA 人群的 FVC 年下降量多出约22ml，比非 ILA 人群的 FVC 年下降量多出近30ml，但远低于 IPF 患者的 FVC 年下降量（约200ml)。另一项研究报道了16例经病理活检确诊为 IPF 但肺功能正常［ FVC 和一氧化碳弥散量（ DLCO ）均＞80％预计值］的患者，其第一年 FVC 平均下降83ml，与进展型 ILA 的年平均 FVC 下降量相似。然而，发生肺功能下降的进展型 ILA 是否最终会进展为具有显著临床意义的疾病及其进展率如何，目前仍不清楚。既往研究报道 CT 表现为肺气肿合并肺纤维化患者的 FVC 下降程度低于这2种征象单独存在时的 FVC 下降程度。 Menon 等进一步证实该结论在肺气肿合并 ILA 时同样适用：在非 ILA 人群中， CT 显示肺气肿每增加5%, FVC 下降110ml；但在 ILA 人群中， CT 显示肺气肿每增加5%, FVC 仅下降11ml；提示 ILA 可缓解肺气肿导致的 FVC 下降程度，推测与纤维化导致的肺弹性回缩力增加和肺气肿导致的肺弹性回缩力下降相互抵消有关。因此认为，当 CT 表现为重度肺气肿的患者未出现预期的 FVC 下降程度时，临床医师应警惕其合并 ILA 或 ILD 的情况。

ILA 也与死亡风险增加有关。 FHS 研究和 AGES - Reykjavik 研究共同证实进展型 ILA 可显著增加人群全因死亡率。进一步对 AGES - Reykjavik 研究进行死亡原因分析发现，在5.4年的随访时间内， ILA 死亡人群中仅有13％死于呼吸系统相关疾病，其中47％死于 ILD ，提示 ILA 死亡可能与衰老或其他原因相关，而非直接与 ILD 相关。

五、肺间质异常人群的管理

1．肺间质异常人群的监管和转诊策略

Fleischner 协会共识和 ILA 倡议均强调应对高危进展型 ILA 人群进行规范化监管，但监管的时机和方式仍未完全阐明，两者均建议高危进展型 ILA 人群至少应在12个月时开展首次随访（ Fleischner 协会共识建议3~12个月， ILA 倡议建议6~12个月）。 ILA 倡议建议每次随访时都应进行全套肺功能检测，但对是否复查 HRCT 未达成共识。 Fleischner 协会共识建议每12~24个月复查 CT ，一旦出现症状或肺功能进展，应及时行 CT 。

数据显示，临床实践中仅45％的 ILA 被报告，仅28％的 ILA 被推荐转诊至呼吸专科，导致大量 ILA 人群未接受规范化管理。 ILA 倡议建议放射科医师应对肺癌筛查人群在 CT 检查时发现的 ILA 进行规范报告，如参照美国放射学院制定的“ Lung - RADS “报告系统，将肿瘤筛查时发现的可能具有重要临床意义的非肿瘤性发现报告为“ S - modifier “。鉴于大多数肺癌筛查采用低剂量 CT , ILA 倡议认为，若 CT 观察到非重力依赖的胸膜下网格影、牵拉性支气管扩张、蜂窝影、小叶中心性磨玻璃结节或片状磨玻璃影等 ILA 征象，应推荐患者行 HRCT 和全套肺功能检查。

同时， ILA 倡议对 ILA 转诊制度进行了规范：对于肺癌筛查者行 CT 时发现蜂窝影的人群，应在影像学检查报告中推荐其至呼吸专科就诊。对于伴有症状或呼吸功能受损的 ILA 人群，或 CT 表现为异常征象广泛分布的人群（定义为在6个肺区域中，病灶累及≥3个肺区域），也应转诊至呼吸专科进行 ILD 的全面筛查和管理。

2．有创／微创检测技术在肺间质异常人群管理中的应用前景

有创／微创检测技术（如支气管肺泡灌洗、冷冻肺活检、外科肺活检等）在 ILA 人群管理中的应用价值还有待探索。有证据显示，无症状、肺功能正常且无异常实验室检查证据指向 ILD 的 ILA 患者，其病理活检可表现为 UIP 。是否对 ILA 人群实施支气管肺泡灌洗液检查或肺活检应根据每个个体的具体情况讨论后决定。有学者指出，不伴纤维化或不以胸膜下分布为主的 IL 患者的预后相对良好，可不行有创／微创检查； HRCT 表现为 UIP 的 ILA 人群可经多学科讨论后划分为亚临床 IPF 进行管理，也无须对其进行有创／微创检查；对于 HRCT 表现为纤维化或以肺底和外周分布为主的高危进展型 ILA ，对其进行支气管肺泡灌洗液检查或肺活检有助于区分早期 ILD 与 ILA 。

3．肺间质异常的治疗前景

有证据显示，对肺功能良好的早期 IPF 患者开展抗纤维化药物治疗可获得与肺功能受损 IPF 患者相似的疗效，提示对高危进展型 ILA （如纤维化或胸膜下 ILA ）患者实施早期抗纤维化治疗可能有利于降低进展风险。然而，由于 ILA 仅为一个影像学表现，其发展轨迹目前仍不清楚，因此，在临床实践中对其进行药物治疗仍存在多方面限制。未来需开展更多严格设计的研究来评估对 ILA 患者进行早期抗纤维化治疗的有效性、安全性和经济性。

随着影像学技术在疾病筛查人群中的广泛应用，越来越多的 ILA 患者被发现。未来需要更多的研究来探索其自然转归，寻找有助于识别有临床意义的进展型 ILA 标志物，规范 ILA 的报告和转诊制度，寻找可能的干预措施和合适的干预时机，为 ILA 的规范化管理策略提供循证医学证据。

综上所述，影像报告间质性肺病、肺间质异常，鉴于其疑难性、复杂性、多变性、尚未统一共识性，建议向有经验的呼吸与危重症医学科的专科医生咨询是最为妥当的。