库欣病的那些事儿

哈维·库欣（Harvey Cushing，1869-1939），美国人，在Medscape评选的“历史上50位最有影响力的医生”中名列第16位，创立了美国神经外科医师协会（AANS），被誉为“现代神经外科之父”。

哈维·库欣（Harvey Cushing，1869-1939）

在1912年，库欣报道了垂体嗜碱细胞瘤（ACTH瘤）引起的肥胖症，并发现如同豌豆大小的垂体在人体生长发育中具有极其重要的调节作用。库欣首次详细描述了一位女性患者的满月脸、水牛背、肥胖、多血质外貌、痤疮、皮肤紫纹等异常特征，推测其与垂体瘤有关，并最终经尸检得以证实，后来被命名为“库欣综合征”。以其名字命名的库欣病（Cushing disease）、库欣综合征（Cushing syndrome）以及库欣反应（Cushing reflex）等一直被沿用至今。

医学界将某种疾病、某类手术方式以其发现者或发明者的名字命名，也体现出对知识的尊重。

库欣综合征又被称为高皮质醇血症，是由于长期不适当暴露于糖皮质激素引起的一种慢性全身性临床疾病。外源性使用超生理剂量的糖皮质激素是库欣综合征最常见的原因，称为外源性库欣综合征。排除外源性因素后的高皮质醇血症称为内源性库欣综合征。

内源性库欣综合征包括两类：促肾上腺皮质激素（ACTH）依赖性和ACTH非依赖性。ACTH依赖性库欣综合征中最常见的病因是具有内分泌活性的ACTH型垂体腺瘤，即库欣病。其他部位分泌ACTH的肿瘤较少见，称为异位ACTH依赖性库欣综合征，如肺神经内分泌肿瘤、小细胞肺癌、胸腺或胰腺神经内分泌肿瘤、甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤等。ACTH非依赖性库欣综合征中最常见的病因是肾上腺腺瘤，其次为肾上腺腺癌。

因此，库欣综合征≠库欣病，库欣综合征包含库欣病。

当体内的糖皮质激素长期处于高水平时，就会发生库欣综合征，症状包括：躯干变胖，手臂和腿纤细，即“向心性肥胖”；面部变胖，即“满月脸”；肩膀之间出现脂肪隆起，即“水牛背”；腹部、臀部、大腿、乳房和腋下出现粉红色或紫色皮肤扩张纹，即“紫纹”；皮肤变薄、变脆，易淤伤；伤口愈合缓慢；痤疮；女性患者脸上和身上出现浓密的深色毛发，即“多毛症”，月经紊乱或停经；男性患者性功能减退；极度疲劳，肌肉无力；抑郁，焦虑，易怒，难以控制情绪，注意力或记忆力下降；与年龄不相称的高血压、糖尿病、骨质疏松；儿童体重增加，生长速度减慢。

库欣综合征的表现

当身体出现上述症状时，需警惕库欣综合征的可能性，建议到内分泌科排查（有神经内分泌专业的内分泌科更佳，推荐华山医院金垂体融合团队）。

库欣病肿瘤本身生长缓慢，绝大多数肿瘤微小，一般不会造成视神经受压等神经系统功能障碍，但肿瘤分泌的糖皮质激素可导致严重的水电解质代谢紊乱，影响全身器官功能，若不能得到及时有效的诊治，其标准化死亡率（SMR）高达4.1-16.0，即死亡率是正常人群的4到16倍，主要的致死原因为心肌梗死、卒中等心脑血管事件。与之对应的是，另一种较为严重的生长激素（GH）型垂体腺瘤，即肢端肥大症，其标准化死亡率已下降到2左右。因此，库欣病的早期诊断、早期治疗非常重要。

垂体腺瘤需要生长到足够的大小（~6mm）才会在磁共振（MRI）检查时表现为具有诊断价值的典型影像。极其微小的垂体腺瘤仅在MRI上表现为垂体内部信号不均匀，与正常垂体不易鉴别。40%的ACTH型垂体腺瘤（库欣病）为微小腺瘤，常规的MRI检查无法做出诊断；如果具有典型的库欣综合征的症状，仍需怀疑有库欣病，并进行系统的排查。这种体积微小的类型也称为MRI阴性库欣病，诊疗的难度更大。

其他类型的垂体瘤做个垂体增强磁共振（MRI）、化验一套内分泌激素就能确定治疗方案；为什么库欣病要做那么多检查和化验，最后医生还说需要手术探查？

库欣病的诊断是一项复杂的系统工程，有条不紊的开展各项检查和化验对于做出精准的诊断的鉴别诊断至关重要。首先，必须通过排查24小时尿游离皮质醇、血皮质醇昼夜节律、小剂量地塞米松抑制试验来明确高皮质醇血症（库欣综合征）的诊断，以排除单纯性肥胖。其次，需要详细询问患者的用药史以排除外源性库欣综合征。之后，再根据ACTH的高低来区分是否ACTH依赖。然后再通过影像学检查（MRI、CT、B超、PET）、大剂量地塞米松抑制试验来鉴别高皮质醇血症的来源。以上排查必须逐层推进，单一的某项检查或化验结果诊断价值有限。此外，需要指出的是，以上检查、化验的准确性并非100%，一般认为其可靠性约为85%左右；必要时需进一步行双侧岩下窦采血（BIPSS），其准确性为97%-100%，是库欣综合征诊断和鉴别诊断的“金标准”。最后，只要术前的影像学检查无法明确肿瘤的位置，那么就需要外科医生在术中进行探查，该类手术难度更大。华山医院金垂体团队率先采用特殊序列磁共振和CXCR4 PET-MRI可以进一步帮助肿瘤定位，为外科医生术中探查提供更丰富的肿瘤位置信息，极大提高了手术全切除率。

神经内镜具有广角视野、深部照明、抵近观察等优势。就经鼻微创手术来说，采用内镜可完成显微镜难以胜任的复杂颅底手术。对于需要在术中做探查的库欣病来说，内镜较显微镜具有更大的优势。因此，神经内镜作为近年来仍在不断发展的工具，更适用于库欣病的微创手术。华山医院金垂体团队总结了近10年内镜经鼻手术治疗逾800例库欣病的经验，提出了一套完整的库欣病手术策略，使手术全切率保持在90%-95%。

库欣病手术成功的标志是内分泌缓解。当然病人也会发现自己有脱胎换骨的容貌和体型改变，并经历痛并快乐着的过程。多数学者认为，术后早期监测血清皮质醇＜5ug/dl（140nmol/l）者为内分泌缓解；也有学者将术后早期内分泌缓解的标准提高到皮质醇＜2ug/dl（55nmol/l）。需要指出的是，部分患者术后皮质醇下降至＜5ug/dl已出现明显的肾上腺皮质功能不全症状（头痛、恶心、乏力、胸闷、发热等），需即刻予以糖皮质激素替代治疗，不宜等待皮质醇继续下降。因此，库欣病手术是否成功，需根据术后监测的血皮质醇和患者是否出现肾上腺皮质功能不全症状做出综合判断，术后血皮质醇＜2-5ug/dl一般可认为达到内分泌缓解。当然，后续的定期随访也非常重要。

术后一定要关心病理报告，如果有“Crooke细胞”字样描述的话，虽然仍是良性肿瘤，但复发几率很高，手术后要定期密切随访，一旦有残瘤或复发，要尽早再次手术或接受放射治疗。另外，并非所有的ACTH型垂体腺瘤都导致高皮质醇血症（库欣综合征）。部分ACTH型垂体腺瘤无内分泌活性，但是肿瘤病理免疫组化仍表现为ACTH染色阳性，这种称为静默型ACTH型垂体腺瘤（SCA），一般表现为体积较大、侵袭性较强。具有内分泌活性的ACTH型垂体腺瘤=库欣病，大多数体积较小、侵袭性不强。

目前，库欣病的药物治疗包括作用于垂体抑制ACTH分泌的帕瑞肽、卡麦角林、赛庚啶，作用于肾上腺皮质抑制皮质醇合成的酮康唑、甲吡酮、米托坦、依托咪酯，作用于靶器官拮抗糖皮质激素受体的米非司酮。遗憾的是，除了帕瑞肽，以上药物大都未在国内（大陆地区）上市，有极少数患者自行服用酮康唑治疗。所幸，库欣病的外科手术和放射性治疗的缓解率达到95%以上（华山医院金垂体团队数据）。