心房心肌病和房颤

定义

心房心肌病（atrial cardiomyopathy, AtCM）为任何影响心房结构、构造、收缩力或电生理改变，并可能产生临床相关表现的疾病复合体。

‘Any complex of structural, architectural, contractile or electrophysiological changes affecting the atria with the potential to produce clinically-relevant manifestations.’

其定义必然宽泛，因心房心肌病为以下临床表现的基础：房性心律失常（如心房颤动和心房扑动）、心房血栓形成（atrial thrombogenesis）和具有临床意义的结构-功能表现（如心房衰竭和继发于心房扩张的房室瓣功能不全）。

须区分心房心肌病和心房颤动：房颤可能是心房心肌病的后果；心房心肌病通常可导致房颤，反之房颤亦可使加速心房心肌病进展。

历史演变

1972年，Williams等在“伴有心脏传导阻滞的家族性心房心肌病”（familial atrial cardiomyopathy with heart block）一文中首次提及心房心肌病。其后，该术语在文献中悄然流行。

2016年，由EHRA、HRS、APHRS、SOLAECE四个国际心律失常学会代表组成的专家组，撰写一份关于心房心肌病的共识文件——ERA/HRS/APHRS/SOLAECE 关于心房心肌病的专家共识：定义、特征和临床意义（EHRA/HRS/APHRS/SOLAECE expert consensus on atrial cardiomyopathies: definition, characterization, and clinical implication）。在这之后，有关心房性心肌病的论文数量逐步增加。

2016年专家共识提出后心房心肌病相关论文明显增加

2022年，为评估心房心肌病领域的进一步进展，四个学会重组工作组。2024年的共识文件即为主要成果。

病因和发病机制

衰老与心房心肌病

年龄相关心房组织结构

心房组织的光镜图像（Masson三色染色），细胞间隙正常（41 岁）；（B）心肌细胞丢失，间质纤维组织扩张（82 岁）。(C)和(D)：老年左心房的肌纤维损失和纤维组织替代。Yo：岁

1年龄依赖性心肌细胞丢失和心肌细胞肥大2间质变化和细胞间间隙增大3间质脂肪和纤维化组织增加4内膜纤维化5炎性浸润

6空泡样变性和Aschoff体7铁沉积8淀粉样变性

心房组织结构年龄相关改变

导致心房颤动症的一个主要因素可能是衰老，衰老导致心脏结构和功能逐渐衰退，是心血管疾病的主要存在风险因素。有强有力的流行病学证据表明，衰老、AF 和卒中之间存在密切联系。很多 AF 和卒中危险因素，包括糖尿病、高血压和冠状动脉/外周动脉粥样硬化性血管疾病的患病率随着年龄的增长而稳步上升。所有这些危险因素均可导致心房心肌病的发生，越来越多的证据支持这样一个概念，即心房心肌病不仅会导致瘀滞，还可导致内皮/心内膜功能障碍和高凝状态这三个血栓形成的关键因素，这也是最初由 Virchow 所描述的。以心肌细胞丢失、反应性细胞肥大、纤维化和自主神经系统失调为特征的组织重构是 AFCM 病理生理学的一部分，也是衰老、卒中和其他 AF 危险因素的可能共同点。另一方面，最近的证据表明，心房颤动是心房心肌老化的主要加速器。在分子水平上，心房心肌病与衰老之间的关联似乎是由氧化应激、钙处理失调、电生理变化以及细胞凋亡和纤维化的结构重构介导的，所有这些因素都有助于房颤的发生和（或）维持，但其机制尚未得到充分探讨。 事实上，目前尚不清楚为什么一些患有心房心肌病的老年患者会发展为房颤，而另一些患者则不会。慢性炎症与多种与年龄相关的疾病有关，如动脉粥样硬化、阿尔茨海默病、肌少症和关节炎。慢性炎症随年龄增长的成因（即所谓的 “炎症“）尚不清楚，但炎症可能是连接衰老与心房心肌病和房颤的潜在机制。 此外，端粒长度、SA-β-gal 和 p16a 等几种细胞老化的标志物均与房颤有关。DNA 损伤是细胞衰老的内在机制，已在心房过速的心房肌细胞和持续性房颤患者中显示出来。显然，需要全面了解包括心房衰老在内的心脏内在衰老的分子机制，才能更好地理解衰老、炎症、心房心肌病和 AF 之间的关系。这种新的认识应能指导新型疗法的开发和未来的临床应用。

性别与心房心肌病

根据流行病学研究，女性似乎比男性更不容易患房颤，随着年龄的增长，性别间患病率的差异变得不那么明显，部分原因可能是女性的预期寿命较长或心外膜脂肪量增加。女性心房颤动患病率低于男性的一个重要原因似乎是她们的体型较小，因为体型是心房颤动风险的主要决定因素。此外，与男性相比，女性心房颤动患者似乎存在更大的全因死亡和心血管死亡风险，而且症状更严重，生活质量更差，所有这些都表明与心房颤动相关的结构/功能损害更为严重。最近关于房颤消融术的研究也表明，男性和女性之间存在显著的性别差异，后者心律失常复发的风险更高，围手术期并发症和住院率也更高。此外，最近一项关于消融术后结果的大型系统回顾和荟萃分析发现，与年龄、合并症和医院因素无关，女性在 AF 消融术后显示出更高的并发症和再住院率。2022 年，Wong 等探讨了基于性别的电生理基质差异是否可以解释上述女性较差的 AF 消融结果。耐人寻味的是，他们发现女性的特点是传导速度明显更慢、复杂分化信号比例更高，而且在 22 个月的随访中，女性的单次手术和多次手术无心律失常存活率明显更低。这些结果强烈表明，女性心房重构的程度更高。临床研究表明，雌激素缺乏或雌激素与孕激素失衡（如月经周期黄体期、口服避孕药治疗期间、妊娠期和绝经期）可能与心律失常发生率增加有关。RETAC 小组在最近一项涉及 220 名房颤患者的研究中发现，女性的低电压 LA 电压标测评分高于男性，而这一倾向是由患有持续性房颤的老年女性（大于 60 岁）驱动的，而年轻女性则不存在这一倾向。此外，已有研究表明，服用雌激素（其受体在心肌细胞中显著表达）与动作电位持续时间延长、心房和房室结传导时间以及心房折返有关，这些功能异常可能是由于钙离子流入增加导致复极电流减弱或钾离子通道下调所致。此外，先前的研究表明，与男性相比，无论有无心房颤动，在组织病理学和心脏磁共振研究中，女性的心房纤维化程度都更高。

代谢性疾病与心房心肌病

代谢紊乱是导致心房心肌病和房颤最常见的可改变危险因素。肥胖、糖尿病和代谢综合征与心房颤动之间的关系已得到公认，而肝脏脂肪变性相关疾病与心房颤动之间的关系仍存在争议。在弗雷明汉心脏研究中，糖尿病与心房颤动风险增加 40% 相关，且风险随心房颤动持续时间的延长而增加。 高体重指数也与较高的房颤发病率有关。

代谢性疾病可通过多种机制和信号通路直接影响房颤基质和心房心肌病的进展。例如糖尿病和葡萄糖不耐受的特点为心房心肌能量生成效率低下和代谢僵化，以脂肪酸β氧化、线粒体功能障碍和 ROS 生成为主。这种代谢重构对心房兴奋性和收缩特性有明显的影响，例如糖尿病患者的纵向应变功能峰值和左心房变形下降即与此有关。心肌细胞的兴奋-收缩耦联过程受到细胞代谢的严格控制。据报道在糖尿病的实验模型中，心房心肌细胞的几种钙离子和钾离子通道活性异常。在代谢紊乱小鼠的心房心肌细胞中，正常情况下处于关闭状态的 K-ATP 通道与糖酵解的耦联优于与β-氧化脂肪酵解的耦联，而在代谢紊乱小鼠的心房心肌细胞中，K-ATP 通道处于开放状态，从而导致动作电位缩短。

膳食脂肪酸过量可诱导心房心肌的适应性代谢特征，其特点是糖酵解受损和脂肪酸氧化占主导地位。此外，当心房心肌细胞对脂质的摄取超过其β-氧化能力时，就会通过脂肪酸的延长、脂肪生成转录因子的募集和祖细胞的脂肪生成分化激活脂质贮存过程。 这些现象共同导致了心内膜脂质的积累和心外膜脂肪组织的扩张。不过，代谢紊乱对心外膜脂肪组织 (EAT) 的特性有特殊影响。例如，肥胖或糖尿病患者的心外膜脂肪组织会分泌炎性细胞因子，这有利于心肌纤维化并导致心肌兴奋性改变。与已知的心室重构或动脉粥样硬化斑块类似，代谢紊乱和心肌炎症之间的另一个潜在界面是巨噬细胞。有必要开展临床研究，探讨改善患者的代谢状况对房颤和心房心肌病风险的影响。

基础遗传性心肌病和心律失常综合征导致的早发房颤

最近证据表明，年轻患者发生房颤往往是心肌病或心律失常综合征基因罕见变异引起心房心肌病的最初表现。在一项研究中，房颤发病年龄＜65 岁患者接受了 145 个基因的全外显子测序，这些基因通常包含在心肌病和心律失常综合征基因检测中，包括扩张型心肌病、肥厚型心肌病、Brugada 综合征和其他遗传性心律失常综合征。在一组中位年龄为 50 岁的 1293 名患者中，10.1%存在致病变异，62.8%携带意义未知变异 (variant of unknown significance，VUS)，7.1%为常染色体隐性遗传疾病的杂合子。发病年龄小于30岁的AF患者最可能携带疾病相关变体（16.8%），最常见的基因是TTN，其次是MYH7、MYH6、LMNA和KCNQ1。在中位随访 9.9 年的类似队列中，出现致病变异与死亡率增加 50%有关，其中包括 73 例与心肌病有关的死亡、40 例猝死和 10 例卒中相关死亡。因此，早发房颤患者具有显著的与疾病相关的变异风险，主要存在于心肌病基因中，且死亡率增加，支持在上述患者中进行基因检测的潜在作用。但尽管有数据指出基因检测对心房心肌病（AtCM）的潜在价值，但目前尚无主要的学会指南推荐进行此类检测，而且大多数医疗保险不覆盖该检测。在这一有前途的领域，确实需要进一步的工作。建立一个系统的多中心心房心肌病注册系统是非常必要的第一步。

心房淀粉样变性

越来越多的证据表明，心房淀粉样变性的患病率比之前认为的要高，尤其是在老年人中。射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）的患病率随着年龄的增长而增加，年龄大于 80 岁的 HFpEF 患者中野生型转甲状腺素蛋白（wild-type transthyretin）导致的老年淀粉样变性（ATTRwt）占比高达 25%，通常伴心房受累和房颤。在最近一项针对 60 岁伴左室肥厚 HFpEF 患者的研究中，99m Tc-DPD 闪烁显像高度在13%的患者中高度提示ATTRwt。孤立性心房淀粉样变性（isolated atrial amyloidosis，IAA）是一种由心房利钠肽（atrial natriuretic peptide，ANP）介导的不同疾病实体，在同一心房中检测到同时含有TTR和ANP的沉积物（deposit），表明两种形式的老年心房淀粉样变性可同时存在。虽然某些形式的淀粉样蛋白被认为具有器官特异性（如阿尔茨海默病中的淀粉样蛋白β（amyloid β，Aβ）），但在阿尔茨海默病患者中发现亦可累及心脏，即Aβ沉积和舒张功能障碍。从机制上来说，越来越多的证据表明可溶性前淀粉样蛋白寡聚体（soluble pre-amyloid oligomer）具心脏毒性。来自心脏轻链淀粉样变性（light-chain amyloidosis，AL）患者的轻链可变区蛋白对心房HL-1心肌细胞有很强的毒性，而利钠肽寡聚体（natriuretic peptide oligomer）可导致心房细胞线粒体功能障碍、超氧化物生成和电生理改变。

炎症信号

最近研究发现，在小鼠模型中心房NLRP3炎症小体（inflammasome）信号可致促进房颤的心房心肌病，且在阵发性、持续性和术后房颤等AF常见形式患者中增加；在促进AF的条件（如肥胖、糖尿病、肠道菌群失调、败血症和射血分数保留的心力衰竭（HFpEF））下亦是如此。NLRP3炎症小体复合物（NLRP3-inflammasome complex）由NLRP3、含C端caspase激活和募集域（caspase activation and recruitment domain，CARD）的凋亡相关斑点样蛋白（apoptosis-associated speck-like protein，ASC）以及半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶前体-1（pro-caspase-1）组成。NLRP3炎症小体复合物的表达（“启动”）和组装（“触发”）加速心房和免疫细胞中pro-caspase-1的自我剪切。由此产生的活性caspase-1增加，进一步将IL-1β和IL-18的非活性前体剪切为其活性形式。此外，caspase-1尚可降解gasdermin-D，释放形成质膜孔（plasma membrane pore）的N端片段，使IL-1β和IL-18离开细胞，发挥自分泌和旁分泌效应。心肌细胞-NLRP3炎症小体限制性组成性激活（restricted constitutive activation）的小鼠表现出与异常Ca2+处理（由于RyR2表达增加）相关的心房异位电活动增加，及与APD缩短（电重构）有关的折返现象，可能是由于心房选择性超速延迟整流（ultra-rapid delayed-rectifier，IKur）和乙酰胆碱激活的内向整流（IK,ACh）K+电流的上调，及涉及肥厚和纤维化的结构重构。NLRP3炎症小体激活可能通过CaMKII相关通路增加和AMPK信号受损介导。肠道菌群衍生的脂多糖（lipopolysaccharide）可能是心房心肌病中心房NLRP3炎症小体生物学上相关的上游激活剂，尤其在衰老过程中。

最近数据将另一种炎症小体——黑色素瘤缺乏因子2（Absent-in-Melanoma 2，AIM2）炎症小体与心房心肌病和房颤易感性关联起来。这项研究表明，高蛋白饮食通过激活AIM2炎症小体产生促进房颤的心房心肌病，这与线粒体氧化应激和促心律失常的肌浆网Ca2+释放事件有关。这些发现将NLRP3和AIM2炎症小体定位为房颤治疗的潜在新药靶点。

最新数据表明，募集的巨噬细胞在导致心房心肌病和房颤的炎症信号的发展中起重要作用，巨噬细胞靶点可能成为新的房颤治疗化合物的潜在兴趣点。还有证据表明，先天免疫的遗传和表观遗传调控可能通过控制炎症反应在条件房颤（conditional AF）易感性方面起主要作用。主动解决炎症正成为对抗炎症和防止其慢性化的主题。像Resolvin D1这样的促消退介质（pro-resolution mediator）在预防动物模型中右心和左心疾病的房颤基质发展方面显示出效果。然而，目前无法区分各种类型的炎症，例如无菌炎症过程或病毒/细菌感染。

肠道菌群

肠道菌群系包含产生生物活性代谢产物的微生物动态系统，这些代谢产物的类型和质量取决于生活方式相关因素（例如饮食、锻炼）等。肠道菌群对多种心血管疾病病理生理过程起着重要作用，如心力衰竭、高血压、肥胖和冠状动脉疾病，且越来越多证据表明肠道菌群在心房心肌病及其相关心律失常发生中起作用。尽管很多肠道菌群衍生代谢产物可能在房性心律失常发生中发挥作用，但最近证据表明，肠道菌群失调可通过增加循环中脂多糖和葡萄糖水平及增强心房NLRP3炎症小体活性，导致心房纤维化，从而部分促进心房心肌病和房颤。作为因果关系的证明，从年轻（2-3个月）幼鼠到老年（22-24个月）鼠进行粪便菌群移植（faecal microbiota transplantation，FMT）减少了心房纤维化和年龄相关的房颤易感性，这一过程通过减弱心房NLRP3炎症小体活性实现。选择性抑制脂多糖和NLRP3炎症小体亦减少了房颤易感性和心房纤维化，表明脂多糖为心房NLRP3炎症小体和相关心律失常发生的关键上游驱动因素。尽管肠道菌群可能引起炎症性心房心肌病，但其确切细胞和分子机制及这种系统在心房心肌病中活跃的临床背景需要进一步研究。

氧化应激的反应性脂质介导

在炎症和氧化应激过程中，脂质过氧化作用（peroxidation）可产生二羰基化合物，这些化合物会与蛋白质、DNA 和其他脂质发生加成反应，从而促进分子功能障碍和淀粉样蛋白的形成。反应性最强的二羰基化合物是IsoLG (isolevuglandin)，选择性灭活这些和其他脂质二羰基化合物的小分子清除剂对多项临床前研究有益，表明IsoLG是氧化应激相关损伤的主要成分。在小鼠高血压模型中，二羰基清除剂 2-羟基苄胺（2-hydroxybenzylamine，2-HOBA）可抑制 IsoLG 蛋白加合物和前淀粉样蛋白寡聚体（preamyloid oligomer，PAO）在心房积聚，这种积聚先于结构或组织学异常和房颤易感性增强，但不被非活性类似物 4-羟基苄胺（4-hydroxybenzylamine，4-HOBA）所抑制，从而防止房颤发生。这些研究结果支持预先清除反应性下游介质，而非针对反应性氧化物本身的生成，作为预防 AtCM 的潜在治疗方法的概念。2-HOBA 的临床前研究和 I 期研究证明了其安全性和耐受性，人体临床试验正在进行中。

心房脂肪组织和纤维脂肪浸润

代谢改变和心房心外膜脂肪组织（epicardial adipose tissue，EAT）增加与更高心房颤动风险有关。EAT 可通过多种机制促进房颤基质的形成。首先，EAT 可持续分泌为心肌提供能量的脂肪酸、多种细胞因子和多肽及细胞外囊泡。其中一些分泌分子，如TGFα、IL-1B和FABP4，可调节心肌电生理，其他如脂联素则调节心房心肌的氧化应激。此外，在房颤、心力衰竭或糖尿病患者中，心外膜脂肪组织分泌促纤维化细胞因子如活性A和金属蛋白酶，促使纤维化从心外膜层扩散到邻近的心外膜下心肌。在心外膜脂肪和纤维组织交界处常观察到单核炎性细胞群，包括细胞毒性CD8+ T淋巴细胞，类似于心房心肌病患者的淋巴细胞性心肌炎。此外，异常心外膜脂肪组织的分泌物包含多种炎性趋化因子。故心外膜脂肪组织是心房炎症的重要潜在促成者。心外膜层下EAT被纤维化替代，在房颤患者及患有心力衰竭或二尖瓣反流的老年患者中引起心外膜下心房层的纤维脂肪浸润。已知心外膜下纤维脂肪浸润是心室和心房的主要致心律失常基质，促进心外膜-心内膜不同步，导致局部传导阻滞、breakthrough和rotor形成。此外，结合MR图像和组织解剖数据的人类心房的3D计算模型表明，电传导减慢与纤维脂肪浸润的程度之间存在关系。

调节EAT累积和形态的精确机制尚不完全清楚。EAT主要来源于心外膜前体细胞（epicardial progenitor cell，EPC）。在成年心脏中，EPC通常处于静止状态，但可被重新激活并分化为各种谱系，包括脂肪细胞。在人类心房心肌中，EPC衍生的细胞亚群（EPDC）被限制在心外膜下，它们可以响应局部刺激分化为脂肪细胞或成纤维细胞。例如，由拉伸的心房心肌细胞分泌的心房利钠肽在低浓度下通过激活cGMP依赖信号通路诱导EPDC的脂肪生成分化。心房产生的血管紧张素II亦可通过激活经典的SMAD2/3和p38-MAPK信号通路诱导EPDC分化为成纤维细胞。EPDC的脂肪生成分化与脂质代谢和EAT储存脂肪的能力有关，例如在摄入过量膳食脂肪酸负荷时。导致EAT积累的多种机制可能随着时间的推移形成致心律失常的房颤基质。

总之，EAT的形成是代谢、炎症和氧化应激之间复杂相互作用的结果，通过局部和全身机制促进心房心肌病和房颤，并可能为心房心肌病或房颤A的管理提供新的机会。

病理学和病理生理学

组织病理学分类

由定义可知，心房心肌病包括心房组织改变的所有功能相关复合体，包括收缩力、电生理和心腔结构等方面的改变。一些系统性疾病或疾病状态可影响心房整体功能，引起病理生理改变和显著病理表现。心房心肌病EHRAS(EHRA/HRS/APHRS/SOLAECE)组织病理组织学分类为

1. 心肌细胞为主病变(principally cardiomyocyte changes)；
2. 纤维化为主病变(principally fibrotic changes)；
3. 心肌细胞和纤维化联合病变(combined cardiomyocyte-pathology/fibrosis)；
4. 非纤维化浸润为主病变，±心肌细胞病变（primarily non-collagen infiltration, with or without cardiomyocyte changes）

但该分类尚未被广泛接受，因体内进行心房组织切片检查通常不可行，故临床和影像学表现很少能够进行组织学验证。

纤维化

纤维化是心房心肌病的一个核心病理生理学组成部分。目前已明确的是，左房间质纤维化程度与房颤生物学/临床病史大致平行；即从大多数窦性心律患者的早期结构重构，到阵发性、持续性，以及最终的长程持续性 AF。此外，间质纤维化在解剖/结构上通常是一个多步骤的渐进事件，在大多数情况下，肺静脉出口区域是主要的初始位置，随后病理进展会扩展至左房的其他部位。

上述致病的特殊性引发了各种有趣的问题，例如：1）为什么肺静脉区域--广义上说，左房后壁--是最容易发生纤维化（和一般结构重构）的区域？2）假设间质胶原沉积是通过自分泌/旁分泌机制发生的，那么其中涉及的关键细胞来源和细胞网络是什么？3）心房内胶原沉积是 “局部事件“吗，即心房间充质细胞成分是这一过程的唯一参与者吗？在间质结构重构的发展过程中，是否有任何心外间质成分参与合作？

关于为什么纤维化始于左房后壁，有几种可能的解释：a）根据Laplace定律，左房后壁比左心耳或其他左房游离壁容易受到更大的应力。这是因为 左房后壁是左房最薄的部分，整个左房和左心耳压力类似，且左房心腔容积大于左心耳；b) 从解剖学角度看，左房后壁靠近肺静脉口，局部受到强烈且持续的机械牵张；c) 从胚胎学角度看，左心耳由胚胎左房发育而来，而固有左房则起源于肺静脉的外生部分。 最近还有人提出，在房颤患者中，心房纤维化（通过磁共振成像晚期钆增强评估）可能在降胸主动脉毗邻区域更为广泛，其程度与左房和主动脉之间的距离成反比。

最近的一项研究探讨了一系列患有和不患有房颤患者的左房活检组织的纤维化重构情况。在绝大多数病例中，整个心房心肌的胶原纤维沉积开始时并不均匀，纤维化的不同前沿从心房外膜/外膜周组织和增厚的心内膜下层向心肌细胞间质发展。这种趋势的原因可能是，在正常情况下，外膜和心内膜下层已经富含胶原蛋白生成细胞。随后，纤维化逐渐填充保留的心肌区域，变得越来越广泛和均匀。据此，可对纤维化阶段进行定义：早期，出现源自心内膜下或外膜周组织的稀疏单个心肌硬变灶；中期，形成源自心内膜下或室周组织的多个单个心肌硬变灶；晚期，产生汇合的心肌硬变灶；极晚期，发展为弥漫性纤维化区域。与这一概念一致，有人提出循环纤维细胞升高是左房纤维化（在低电压区域）和房颤复发的标志物。

图例。从患有长期心房颤动并伴有重度二尖瓣反流的患者左心房活检组织中采集的显微照片。这些组织病理切片采用 Weigert/Van Gieson 染料联合染色，心肌细胞呈黄褐色，胶原纤维呈红色，弹性纤维呈黑色。

A. 发展早期组织病理学重构（ATCM 1 期）的中焦距视图，其中多个间质纤维化病灶（箭头）源自穿透性冠状动脉分支（星号）的心前壁。B. 低倍视野下的初期早期组织病理学重构，多个间质纤维化灶（箭头）源自纵向血管（星号）。C. 初期的早期心房心肌病组织病理重构，心内膜纤维细胞增生增厚（星号），新沉积的胶原纤维从中扩大了心内膜下血管的血管前膜（箭头）。D. 早期组织病理学重构间质纤维化的萌芽（箭头），源于纤维母细胞增生导致心内膜增厚，同时也扩大了局部血管的血管前膜（星号）。E. 以多个间质纤维化病灶（箭头）为特征的早期组织病理学重构，这些病灶源自稀疏的穿透性血管前膜（星号）。F. 中期组织病理学重构的另一种类型（心房心肌病 2 期），复合间质纤维化（箭头）源自两条血管和增厚的心内膜（星号）。G. 以汇合型心肌硬化灶（星号）为特征的晚期组织病理学重构。H. 紧密和弥漫的间质纤维化区域（极晚期组织病理学重构；心房心肌病 3 期）。染色。A-G：Weigert/Van Gieson 组合染色。原始放大倍数。A：x20（比例尺为 150 米）；B-G：x10（B 中比例尺为 300 米）。

如上所述，胶原蛋白在细胞外间隙的沉积是心房纤维化的重要标志，心房心肌病的形成是许多病理生理过程的结果，包括炎症、氧化应激、缺血和 AF 本身。然而，纤维化过程不仅仅是胶原的沉积，还包括成纤维细胞和其他间充质细胞的增殖及其分化为表达α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的肌成纤维细胞，以及一系列细胞外基质（ECM）蛋白的大量沉积，包括各种分子类型的胶原和其他基质蛋白。在对有房颤和无房颤患者左心房和右心房的 ECM 蛋白进行的蛋白质组学分析中，发现糖蛋白 Decorin 的变化最大。Decorin与胶原纤维的生成以及参与细胞信号传导的其他多种 ECM 分子的生成有关；裂解的Decorin可抑制肌生成蛋白的活性并增加肌细胞的体积。这些作用与在起搏诱发 AF 的山羊模型中观察到的结果相似。另一项对心房颤动患者和非心房颤动患者心房组织全蛋白质组的分析发现，中性粒细胞脱颗粒是心房颤动中上调最多的过程，而活性氧供体髓过氧化物酶是上调最多的蛋白质。髓过氧化物酶反过来激活心房成纤维细胞并促进 ECM 的扩张。对无房颤、阵发性或持续性房颤患者的 LA 组织进行的全基因组 RNA 测序分析表明，上皮细胞向间质转化是纤维化形成和房颤进展的重要驱动因素。有趣的是，阵发性房颤与非房颤相比，持续性房颤与阵发性房颤相比，增加（或减少）的蛋白质有进一步增加（或减少）的趋势。实验模型显示，早期分子和电生理异常先于 LA 结构重构和纤维化的形成。包括肝激酶 B1 (LKB1) 和心房 AMP 激活蛋白激酶 (AMPK) 在内的几种激酶调节参与离子通道表达和纤维化的转录因子，并促成 AtCM。这些研究提供了炎症和代谢压力与 AtCM 发生之间的联系。PREDICT AF 试验表明，在没有房颤或 AtCM 病史但在随后数月或数年内发展为房颤的患者中，各种 ECM 蛋白（包括胶原 1A1、胶原 3A1、胶原 8A2、tenascin-C、thrombospondin-2 和 biglycan）上调。

心房衰竭和心房心肌病分期

整合生物标志物、心房大小和电生理改变可对心房心肌病进行分期。

窦性心律时进行功能测量（如LAEF）；需前瞻性临床试验确认上述推荐分期和阈值。

上图是非瓣膜性心房颤动患者心房活检样本的光镜图像。下图显示了以每分钟 100 次的频率对右心房进行高频起搏时绘制的左房高密度双极电压标测。不仅是纤维化，纤维化之前的细胞间隙增加、肌纤维损失、心肌核密度降低和淀粉样沉积均与心房结构重构的进展有关。上图中最右侧为刚果红染色，右起第二张为苏木精和伊红染色，其他为马森三色染色。下图中电压图的颜色渐变表示电压幅度的差异，从 1.5 mV 时的紫色到 0.1 mV 时的灰色，如色标所示。AtCM = 心房心肌病（AtCM 阶段的解释见表 2）

心房心肌病和心房颤动

结构重构，包括组织学变化和心房心肌病，促成了 AF 的触发和维持机制。相反，长期房颤本身也会促进房颤的进展，导致心房心肌病。阻断房颤维持和心房心肌病之间这种恶性循环的最有效方法就是恢复窦性心律。房颤消融是最有效的节律控制策略；据报道，通过房颤消融进行节律控制可显著减少诱发心房电和结构变化的恢复，这表明房颤消融可能会在一定程度上逆转房颤诱发的心房心肌病。

心房衰竭

在过去几年中，已提出了心房衰竭的各种定义，而这些定义又分别基于功能、形态或形态/功能方法。一般来说，所有这些定义均基于最初 EHRA/HRS/APHRS/SOLAECE 专家共识文件中提出的 “心房心肌病“概念。根据所提出的心房心肌病分期，心房衰竭主要属于心房心肌病3期。

导致心房衰竭的原因有多种：1）心房节律紊乱。快速房性心律失常--如 AF--可诱发无效的主动肌收缩，同时导致收缩期和舒张期左室功能障碍。类似的左室功能障碍也可能是房室电耦联不理想（如 PR 间期过长、左束支传导阻滞、晚期房室传导阻滞）的结果；2）心房心肌结构重构（structural remodeling）。组织学和超微结构层面的形态学变化（心肌细胞和（或）间质改变），通常是相关心脏疾病或非心脏疾病的后果，与心房颤动一起形成恶性循环（“AF begets AF“）；3）心房缺血、心肌炎和诱发消融术后僵硬左房综合征（stiff LA syndrome），可导致心房僵硬度增加、收缩力降低和机械电分离。至于心房衰竭的后果，心力衰竭、血栓形成增加和肺动脉高压可由血流动力学改变和左室充盈足引起；心房颤动也可能由心房衰竭导致，并加剧上述后果。最近研究表明，在无症状健康人群中，心房功能障碍和重构均与心衰独立相关，甚至可能预示着心衰发生，其中运动时心房储备功能降低可能是心房功能衰竭的最初证据。除上述致病机制外，心房电功能障碍--左房左室耦联受损--也可能在 HFpEF 患者中起到关键作用。同样，心房衰竭亦可能揭示先前隐形左室功能障碍，并诱发心衰综合征。根据Frank-Starling定律，在左心室功能障碍的初始阶段，心房会出现适应性扩张，以对抗增加的前负荷，而主动泵功能的增加则有助于维持足够的左室充盈。左房功能的进一步受损对减轻上述不成比心房容积/压力毫无作用，从而导致左房压和肺动脉楔压升高，并表现出心房衰竭综合征，同时也使有害恶性循环持续下去。

致血栓形成

很多动物模型和人体研究均发现，心房心肌病、房颤和卒中之间存在密切相互作用，通过衰老、炎症、氧化应激和牵张等各种机制，进而导致纤维化、电生理和自主神经重构以及血栓前状态。这些机制之间复杂的相互作用形成了一个反馈回路，使心房心肌病不断恶化，持续性 AF 和卒中风险更高。但房颤发病与卒中之间缺乏时间关系。事实上，目前主要国际学会所认可的选择卒中风险较高并因此需要口服抗凝剂（OAC）治疗个体的范例为 CHA2DS2-VASc（包括充血性心力衰竭、高血压、年龄、糖尿病、既往卒中/短暂性脑缺血发作/血栓栓塞、血管疾病）或相关评分，所有这些变量都与心房心肌病风险有关，但与房颤本身特性（频率、持续时间、心室率等）无关。这一观察结果表明，其他因素可能是卒中发生的重要诱因，而房颤的存在可能并非必要。值得注意的是，最近发表的 “Apixaban to Prevent Recurrence After Cryptogenic Stroke in Patients With Atrial Cardiopathy “（ARCADIA）试验未能观察到口服抗凝剂阿哌沙班对隐源性卒中患者和有心房心肌病生物标志物证据的患者有益处。

最近证据表明，心房病变与卒中风险之间存在关系，而与心房颤动无关。ASSERT（Asymptomatic Atrial Fibrillation and Stroke Evaluation in Pacemaker Patients and the Atrial Fibrillation Reduction Atrial Pacing Trial）研究对 2580 名年龄≥65 岁、装有起搏器和除颤器、有高血压病史但无房颤病史的患者进行了随访。作者发现，在与亚临床心房颤动（SCAF）相关的栓塞事件患者中，只有 15% 的患者在卒中或全身性栓塞发生前的一个月内有 SCAF 持续时间大于 6 分钟的证据。作者发现，在与亚临床心房颤动（subclinical atrial fibrillation，SCAF）相关的栓塞事件患者中，仅 15% 的患者在卒中或系统性栓塞发生前一个月内存在SCAF 持续时间大于 6 min的证据。此外，栓塞事件发生前大多数 SCAF 均远远短于 48 小时（过去认为在心脏复律前左心耳中血栓形成所需的最短时间）。根据这项试验的结果，一些血栓栓塞事件可能是继发于实际房颤发作的瘀滞，一些是持续性内皮变化（例如由于先前的房颤发作），最后另一些则是与房颤无直接关系的机制，其中室上性心律失常可能只是存在风险标志，或如为因果关系，则与房颤相关心房心肌病的复杂间接致病机制有关。另外两项临床研究（TRENDS 和 IMPACT）发现，房颤发作与脑血管事件之间缺乏时间相关性，这与 ASERT 研究的结果相似。有趣的是，对MESA（Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis）分析表明，左房贮存功能（左房 总排空分数）与脑血管事件风险呈反向关系，这种关系与公认的脑血管危险因素和房颤本身无关。这些研究结果表明左房功能参数在缺血性脑血管事件风险分层中的价值，尤其是对那些无明确房颤证据的患者。除心房颤动存在血栓形成的风险外，病因不明卒中患者的心房纤维化程度似乎也高于病因明确的患者，与心房颤动患者不相上下。与纤维化增加相关的内皮变化和局部或整体室壁运动异常已被提出作为心房血栓形成和脑血管事件的潜在危险因素。Müller-Edenborn 等在对一大批房颤患者进行房颤电复律前 TEE 检查时发现，在存在左心耳血栓的患者中，97% 的人根据 p 波诊断为心房心肌病，这与 TEE 检查时左心耳血流流速降低有关。该研究进一步证明，心房心肌病与心房传导时间延长和收缩功能减弱及左心耳流速降低有关，尤其是在出现左心耳血栓的患者中。ARCADIA 试验观察到阿哌沙班对隐源性卒中患者无益，且存在心房心肌病的生物标志物证据，这否定了无临床心房颤动的心房心肌病可明显增加卒中风险的观点，但在做出明确结论之前，还需要进一步考虑试验的结果和设计。

心肌梗死和心肌缺血

心房的节律和收缩有助于有效的冠状动脉血流。在控制其他已知危险因素的情况下，心房颤动患者存在心肌梗死的风险增加3 倍，这可能因为不规则、舒张期缩短和血流储备改变是心室缺血的常见原因，也是导致 2 型心肌梗死的因素之一。心房肌病或心房颤动患者心房缺血/梗死的发病机制还包括炎症/氧化应激增加、血小板活化改变，特别是心房血栓栓塞，即使无心房颤动也会发生。

心室功能

继发于室上性心律失常的心房功能障碍涉及神经激素通路的激活（如 RAA 系统和血管活性肽），并可诱发心室腔扩张，导致心脏收缩和舒张功能改变。在这种情况下，左室心肌会出现炎症、心肌细胞组织病理变化以及正常心肌细胞外基质结构、组成和功能的丧失。

房性功能性瓣膜反流

房性功能性二尖瓣和三尖瓣反流是一种临床病理状态，与心房衰竭和心房扩张密切相关。继发性或功能性二尖瓣和三尖瓣反流是指与原发性瓣膜结构改变相对的由左/右心脏功能异常引起的瓣膜反流。FMR/FTR最常见的原因是左/右心室重构异常，而最近才认识到房性FMR/FTR（AFMR/AFTR）这一疾病实体。在这种情况下，心室的几何形状和功能相对保留，罪犯病变为与左/右心房扩张相关的二尖瓣/三尖瓣瓣环扩大，导致瓣叶对合不良，引起 AFMR 和 AFTR。与室性 FMR 相比，AFMR/AFTR 的疾病实体的患病率、病理生理学、预后影响和潜在治疗方法均不太清楚。

文献中关于 AFMR 定义不一致也是一个原因。最近一份专家意见书提出了 AFMR 的统一定义。AFMR 的主要标准包括左室心腔大小和收缩功能（整体和局部）正常，二尖瓣瓣环扩张和左房扩大同时存在。在严重AFMR晚期，左室可能会继发性扩张。AFMR 主要源于左房和二尖瓣瓣环的过度扩张，这种扩张会将两瓣叶拉开，从而导致瓣叶拴系和适应不良。一般来说，在左室功能保留的情况下，两种常见的临床情况可能会导致左房过度扩张和随后的二尖瓣瓣环扩张：AF和（或）HFpEF。这两种综合征均与左房重构和功能障碍有关。众所周知，心房颤动既是心房重构的原因，也是心房重构的结果。此外，HFpEF 中长期升高的充盈压可能会诱发左房在解剖和功能上的不良重构。此外，心房颤动和 HFpEF 具有共同的心血管危险因素，并可相互增强，因此两者密切相关。在房颤患者中，恢复窦性心律与左房容积、二尖瓣瓣环大小和 MR 反流量的减少有关。尽管这一观察结果表明，心房颤动患者的节律控制而非心率控制可能会减轻 AFMR，但这一观点尚未得到正式验证。最近的资料表明，在房颤和呼吸困难患者中，尤其是在恢复窦性心律后仍存在症状的患者中，隐匿性 HFpEF 的患病率很高。这一观察结果促使一些研究小组发现了一种以房颤为主的 HFpEF 亚型，其左房心肌病变程度更严重，与左室功能障碍的程度不成比性。AFMR 在 HFpEF 中的出现是这一亚型晚期左房心肌病的另一个标志，其导致血流动力学恶化和运动储备能力降低。最近一项关于中度至重度孤立性 MR 的社区研究发现，只有 50% 的 AFMR 患者具有房颤病史。即使是轻度至中度，AFMR 的存在也往往与较差的预后相关，尽管在校正左房心心肌病后，这种相关性消失了。虽然后一项发现可能表明，与 AFMR 本身相比，左房心肌病变的程度对预后的意义更为重要，但这并不能反驳治疗 HFpEF 中的 AFMR 可改善左房心肌病变从而改善预后的观点。此外，最近的横断面资料无法厘清 AFMR、左房心肌病和 HFpEF 之间的因果关系。据推测，AFMR 和左房心肌病之间存在双向关系。要回答这些问题，还需要未来的前瞻性研究。