综述：生姜抗衰老的机制大全

最新研究揭示生姜抗衰老的12种神奇机制!

近日,《生物分子》(Biomolecules)发表了一篇重磅综述文章,系统总结了生姜及其活性成分在抗衰老方面的最新研究进展。该文由波兰科学院遗传学与动物生物技术研究所等机构的科研人员联合撰写,发表于2024年8月2日。

重点提示:

1. 该综述首次从12个衰老标志物的角度,全面阐述了生姜的抗衰老作用机制。
2. 大量临床前研究表明,生姜对营养感知失调、线粒体功能障碍、慢性炎症和肠道菌群失衡等衰老标志物具有显著改善作用。
3. 人体临床试验也初步证实了生姜在改善营养感知、慢性炎症和肠道菌群失衡方面的潜力。
4. 生姜中的多种活性成分如6-姜辣素、6-姜酚等通过多重作用机制发挥抗衰老效果。
5. 该综述为未来开发生姜相关的抗衰老保健品和药物提供了理论依据。

下面是这篇重要综述的主要内容:

一、研究背景

生姜(Zingiber officinale Roscoe)作为一种传统药用和食用植物,在许多国家的民间医学中广泛应用。近年来,大量临床前和临床研究都证实了生姜在多种与年龄相关的疾病中具有潜在的治疗作用。更重要的是,一些研究还发现生姜具有延长寿命的效果。例如,在秀丽隐杆线虫模型中,生姜提取物和6-姜辣素都显示出延长寿命的作用。果蝇模型研究也得出类似结论。

基于这些有趣的发现,本综述旨在全面回顾生姜及其生物活性成分对12个公认的衰老标志物的影响,深入探讨其背后的分子机制和细胞信号通路,以期为生姜在抗衰老领域的应用提供理论基础。

二、生姜对基因组不稳定性的影响

基因组不稳定性是衰老的重要特征之一,表现为各种遗传损伤如点突变、DNA单链和双链断裂、DNA片段缺失或易位、端粒缩短以及染色体和核结构的改变。这些损伤可能由外源性因素(化学、物理或生物)或内源性过程(如氧化代谢过程或DNA复制错误)引起。随着年龄增长,DNA修复和维护机制的效率下降,导致基因组不稳定性增加。

多项研究表明,生姜及其活性成分具有显著的抗氧化和清除自由基的作用,可以有效对抗氧化应激导致的DNA损伤。例如:

1. 一项体外研究比较了生姜主要活性成分6-姜酚、8-姜酚、10-姜酚和6-姜辣素的抗氧化能力,结果显示6-姜辣素在清除DPPH自由基、超氧阴离子和羟基自由基方面最为有效。
2. 在大鼠模型中,口服生姜乙醇提取物(每天100、200、300 mg/kg体重,持续21天)显著增强了抗氧化防御机制,提高了肝脏谷胱甘肽水平以及谷胱甘肽还原酶、谷胱甘肽S-转移酶、谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶的活性。
3. 在人体临床试验中,接受中高致吐性化疗的实体瘤患者服用标准化6-姜酚胶囊(每天20 mg)后,血液中抗氧化酶水平和非酶抗氧化剂谷胱甘肽水平显著升高,氧化标志物水平降低。

此外,生姜的抗炎作用也可能有助于保护基因组稳定性,因为慢性炎症可导致DNA损伤,最终引发癌症。多项研究证实了生姜对促炎酶如脂氧合酶和环氧合酶-2(COX-2)以及NF-κB通路的抑制作用。

总的来说,现有研究强烈支持生姜通过抗氧化和抗炎作用保护基因组稳定性,从而发挥抗衰老效果。

三、生姜对端粒长度的影响

端粒是位于染色体末端的核蛋白结构,由重复的DNA序列组成,对维持基因组稳定性至关重要。每次细胞分裂时,端粒都会缩短一小段。随着时间推移,端粒逐渐缩短,最终导致染色体损伤,细胞失去分裂能力进入衰老状态。端粒长度缩短与许多年龄相关疾病和非传染性疾病有关。

氧化应激是导致端粒缩短的重要因素之一。一项研究表明,富含抗氧化omega-3脂肪酸的饮食可以减缓端粒缩短速度,而缺乏这些抗氧化剂会加速端粒缩短。另一项研究发现,缺乏抗氧化剂的女性端粒更短,患乳腺癌的风险更高。

鉴于生姜强大的抗氧化作用,研究人员推测它可能有助于保护端粒。一些初步研究结果支持这一假设:

1. 生姜乙酸乙酯提取物可以抑制人端粒逆转录酶(hTERT)和c-Myc在A549肺癌细胞中的表达。
2. 生姜中的6-姜辣素和6-帕拉多能抑制A549肺癌细胞中hTERT的表达和端粒酶活性。
3. 长期暴露于低细胞毒剂量的生姜提取物(5和10 μg/mL)可导致A549癌细胞端粒长度缩短,诱导细胞衰老,并降低克隆形成能力。

这些发现表明,生姜可能通过抑制端粒酶活性和诱导癌细胞衰老来发挥抗癌作用。然而,需要进一步研究来确定生姜对正常细胞端粒长度的影响。

四、生姜对表观遗传改变的影响

表观遗传学研究基因活性和表达调控的功能性和可遗传性改变,这些改变不涉及DNA序列的改变,但可能受环境因素影响。表观遗传修饰主要通过DNA甲基化、miRNA表达和组蛋白修饰等机制实现,在维持基因组稳定性方面发挥重要作用。

一些研究表明,生姜及其生物活性成分可能影响表观遗传调控:

1. 一项研究发现,6-姜辣素(0.3或1 μM预处理2小时)可阻断苯肾上腺素和转化生长因子-β(TGF-β)诱导的大鼠原代培养心肌细胞和心肌成纤维细胞中的组蛋白H3K9乙酰化。在小鼠口服实验中,6-姜辣素(每天口服0.2 mg/kg或1 mg/kg,持续8周)也抑制了横向主动脉缩窄诱导的左心室肥大和左心室收缩功能障碍进展。
2. 体外组蛋白乙酰转移酶(HAT)实验进一步证实,6-姜辣素可直接抑制p300-HAT活性,呈剂量依赖性。
3. 另一项研究发现,生姜水提取物(10-100 μg,作用24-72小时)可调节人乳腺癌细胞系MDA-MB-231中与乳腺癌干细胞相关的miRNA表达。具体表现为恢复了抑癌miRNA miR-200c、miR-30a和miR-128的表达,显著降低miR-200C启动子甲基化,同时增加LINE1序列的甲基化(与全基因组DNA甲基化相关)。

这些发现表明,生姜可能通过调节组蛋白修饰、miRNA表达和DNA甲基化等表观遗传机制发挥抗衰老和抗癌作用。然而,目前的研究主要集中在体外实验和动物模型,还需要更多人体研究来验证这些效果。

五、生姜对蛋白质稳态失衡的影响

蛋白质稳态(proteostasis)指细胞内蛋白质代谢的平衡调控。衰老本身以及一些与年龄相关的疾病(如阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症、帕金森病和白内障)都与蛋白质稳态失衡有关,导致氧化、糖基化、错误折叠或泛素化的蛋白质积累,形成胞外斑块或胞内包涵体。

多项研究表明,生姜及其活性成分可能有助于维持蛋白质稳态:

1. 在AlCl3诱导的大鼠阿尔茨海默病模型中,生姜水提取物(108和216 mg/kg体重/天,口服12周)显著改善认知功能、心理状态和运动活动,并减少了淀粉样斑块的形成。
2. 在MPTP诱导的小鼠帕金森病模型中,6-姜辣素(10 mg·kg−1·d−1,口服3天)可逆转运动协调和运动迟缓的变化,并恢复黑质致密部和纹状体中多巴胺能神经元的损失。
3. 另一项研究发现,生姜提取物和6-姜辣素(生姜提取物30、100、300 mg/kg,6-姜辣素10 mg/kg,灌胃15天)可保护MPTP破坏的小鼠结肠紧密连接蛋白,抑制巨噬细胞产生的一氧化氮合酶、环氧合酶-2、TNF-α和IL-1β,并抑制MPTP诱导的肠道多巴胺能神经元损伤。
4. 体外研究表明,生姜甲醇提取物可抑制糖基化和热诱导的蛋白质变性,这可能是其抗炎作用的潜在机制之一。

这些研究结果表明,生姜可能通过多种机制维持蛋白质稳态,包括抑制蛋白质氧化和糖基化、保护神经元、维持肠道屏障完整性等。这些作用可能有助于预防和改善与年龄相关的神经退行性疾病。

六、生姜对自噬功能障碍的影响

大自噬(macroautophagy)是细胞内一种重要的降解过程,通过将细胞质成分包裹在双层膜囊泡(自噬体)中,并与溶酶体融合进行降解。这一过程对细胞稳态和应对压力条件(如能量或营养匮乏)至关重要。随着年龄增长,自噬功能下降,这与多种年龄相关疾病的发生有关。而刺激自噬的干预措施已被证明可以延长寿命。

研究表明,生姜及其活性成分可能通过调节自噬发挥多种生物学效应:

1. 在糖尿病大鼠模型中,富含姜酚的生姜提取物(占总饮食的0.75%,持续8周)改善了葡萄糖耐受性并增加了胰腺胰岛素含量。这部分归因于改善肠道完整性和线粒体功能,包括增加肠道组织中紧密连接蛋白(Claudin-3)和抗氧化能力(SOD1)基因的表达,以及调节线粒体融合(MFN1)、分裂(FIS1)、生物发生(PGC-1α, TFAM)、自噬(LC3B, P62, PINK1)和炎症(NF-κB)相关基因的表达。
2. 体外研究发现,6-姜酚(10-40 μM预处理24小时)可诱导人脐静脉内皮细胞自噬,从而保护细胞免于过氧化氢诱导的凋亡。这提示6-姜酚可能有助于预防动脉粥样硬化(内皮细胞凋亡促进的病理过程)。
3. 6-姜酚还通过抑制NLRP3炎症小体和凋亡,并通过TRPV1/FAF1复合物解离介导的自噬,显示出治疗缺血再灌注损伤的潜力。
4. 多项研究表明,生姜的一些活性成分可通过诱导自噬发挥特异性抗癌作用。例如:

• 6-姜辣素通过抑制AKT/mTOR通路诱导人非小细胞肺癌A549细胞和宫颈癌HeLa和SiHa细胞的自噬。
• 6-姜辣素还可增强几种化疗药物在缺氧/无糖条件下对结肠癌细胞的抗癌作用,通过增加凋亡和自噬。
• 6-姜酚可诱导HeLa癌细胞中依赖于caspase-3的凋亡和自噬。
• 姜黄素通过诱导自噬和抑制PI3K/AKT/mTOR通路及caspase-2,抑制人结肠癌HT-29细胞的生长。
• 姜烯酮可激活人激素难治性前列腺癌细胞的凋亡和自噬。

这些研究结果表明,生姜及其活性成分可通过多种机制调节自噬,包括改善代谢功能、保护内皮细胞、抗炎和特异性抗癌作用等。这种多靶点的自噬调节作用可能是生姜抗衰老效果的重要机制之一。

七、生姜对营养感知失调的影响

营养感知通路在衰老过程中发挥关键作用,它们可以通过药物和饮食干预进行调节。随着年龄增长,这些通路变得失调并失去效力。一些关键的营养感知通路包括胰岛素样生长因子1(IGF-1)、雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、AMP激活蛋白激酶(AMPK)和sirtuins。这些通路在调节蛋白质合成、细胞周期、DNA复制、自噬、应激反应和葡萄糖稳态等方面发挥重要作用。

多项研究表明,生姜及其活性成分可以有效调节这些营养感知通路:

1. IGF-1/胰岛素信号通路:

• 在秀丽隐杆线虫模型中,生姜提取物通过胰岛素/IGF-1信号通路延长寿命23.16%。
• 人体研究发现,口服生姜可抑制肥胖乳腺癌患者的IGF-1水平。
• 多项研究证实生姜在糖尿病背景下对胰岛素信号通路有益影响。例如,6-姜酚可改善小鼠砷诱导的胰岛素信号受损。
• 人体临床试验一致表明,生姜补充可改善2型糖尿病患者的血糖水平。

1. mTOR通路:

• 蒸汽生姜提取物可抑制高脂饮食诱导的小鼠mTOR激活和脂肪积累。
• 6-姜辣素、姜烯酮和6-姜酚都被报道可抑制mTOR信号,诱导癌细胞死亡。

1. AMPK和sirtuins通路:

• 蒸汽生姜提取物通过激活AMPK-SIRT1减少肝脏脂肪变性和脂肪细胞代谢功能障碍。
• 姜烯酮通过激活AMPK和sirtuins (SIRT1)对抗高脂饮食诱导的小鼠肥胖。
• 6-姜酚促进3T3-L1脂肪细胞棕色化,上调SIRT1和p-AMPK/AMPK。
• 6-姜酚在高脂饮食大鼠中表现出降血糖作用,与增加磷酸化(激活)AMPK-α1和sirtuin-6相关。

这些研究结果表明,生姜及其活性成分可以通过多种机制调节关键的营养感知通路,包括抑制IGF-1/胰岛素和mTOR信号,同时激活AMPK和sirtuins。这种多靶点的营养感知调节作用可能是生姜抗衰老和改善代谢功能的重要机制。

八、生姜对线粒体功能障碍的影响

线粒体功能障碍是衰老的重要标志之一。随着年龄增长,线粒体膜电位下降,导致ATP产生减少,同时伴随炎症分子和活性氧簇(ROS)的激活,最终导致细胞死亡。mtDNA点突变和大片段缺失的增加是衰老线粒体的一个显著特征,这些突变通常源于靠近ROS源的氧化损伤。

多项研究表明,生姜及其活性成分可以改善线粒体功能:

1. 在高脂饮食和链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠模型中,富含姜酚的生姜提取物(占饮食0.75% wt/wt,持续8周)可增强胰岛素生产,改善肠道完整性,并对抗线粒体功能障碍。它通过增加Claudin-3表达增强肠道屏障功能,抑制线粒体氧化应激和炎症。此外,它还影响线粒体融合和分裂的平衡,通过PINK1/Parkin通路触发线粒体自噬,并调节PGC-1α和TFAM的表达。
2. 在高脂饮食喂养的大鼠中,生姜水提取物补充(占饮食0.25%或0.5%,持续14周)减少体重增加,增加骨骼肌中线粒体大小和mtDNA含量,上调PGC1α、NRF1和Tfam mRNA表达。
3. 在高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型中,蒸汽生姜提取物(每天40 mg/kg或80 mg/kg,口服灌胃,持续8周)抑制了棕色脂肪组织的白色化,防止了线粒体功能障碍,恢复了减少的线粒体DNA、酶活性和产热基因如UCP1的表达。
4. 在Balb/c小鼠中,生姜水提取物(在饮用水中2 g/kg,持续7天)增加了氧耗、肩胛间温度和肌肉、肝脏中的线粒体DNA拷贝数,同时增加了与氧化磷酸化相关的蛋白表达和与AMPK/PGC1α信号通路相关的蛋白在肌肉、肝脏和棕色脂肪组织中的表达。
5. 在老年(22个月龄)大鼠中,6-姜酚处理(0.05或0.2 mg/kg,每天一次口服灌胃,持续7周)对抗了与年龄相关的肝脏脂肪变性,增加脂肪氧化,减少脂肪合成,并改善肝脏线粒体功能,上调线粒体标志酶如NOX、SDH和SIRT3。

这些研究结果表明,生姜及其活性成分可以通过多种机制改善线粒体功能,包括促进线粒体生物发生、增加mtDNA含量、提高ATP产生、调节线粒体动态平衡(融合与分裂)、激活AMPK-PGC1α信号通路等。这种全面的线粒体功能改善作用可能是生姜抗衰老和改善代谢功能的重要机制之一。

九、生姜对细胞衰老的影响

细胞衰老是一种永久性的细胞周期停滞状态,细胞不再能够分裂和增殖。衰老细胞表现出独特的特征,如外观和代谢改变、染色质结构修饰和基因表达模式的变化。细胞衰老在组织再生潜力的年龄相关下降中起着关键作用。

研究表明,生姜及其活性成分可能通过多种机制影响细胞衰老:

1. 一项研究调查了两种不同标准化生姜提取物(GE1和GE2)中6-姜酚和6-姜辣素对培养肌细胞的影响。结果显示,用6-姜酚和6-姜辣素富集的提取物处理(100或300 μg/mL,24小时)导致衰老(群体倍增=21)的原代人肌细胞形态发生变化,类似于年轻肌细胞的形态。这些提取物通过降低复制性衰老标志物β-半乳糖苷酶的表达,表现出逆转肌细胞衰老的效果。
2. 姜烯酮A被鉴定为一种清除衰老细胞的化合物。它可以有效且选择性地降低衰老细胞(电离辐射诱导衰老的WI-38人成纤维细胞)的存活率,增强cleaved caspase-3的表达,降低抗凋亡蛋白Bcl-XL的水平。此外,姜烯酮A处理还导致促炎因子IL-6、CCL2 (MCP-1)和干扰素γ诱导蛋白10 (IP-10)分泌水平降低,同时增加抗炎细胞因子IL-10和IL-13。
3. 另一项研究表明,姜烯酮A对乳腺癌细胞的细胞毒性影响高于正常乳腺细胞。它还以剂量依赖性方式抑制各种乳腺癌细胞系(SKBR3、MCF7和MDA-MB-231)的细胞存活率。研究还揭示,姜烯酮A上调了与衰老相关的基因表达,氧化应激在该化合物对乳腺癌细胞的抗增殖作用中起关键作用。

这些研究结果表明,生姜及其活性成分可能通过多种机制影响细胞衰老,包括改变衰老细胞的形态和功能、选择性清除衰老细胞、调节衰老相关基因表达等。这种多方面的细胞衰老调节作用可能是生姜抗衰老和抗癌效果的重要机制之一。

十、生姜对干细胞耗竭的影响

干细胞耗竭是衰老组织和器官的特征之一,被认为是整体衰老的驱动力之一。一些研究探索了生姜及其生物活性化合物对干细胞的影响:

1. 一项研究调查了包括生姜在内的四种可食用植物的类外泌体纳米颗粒的作用。结果显示,这些纳米颗粒经口给药后(每只小鼠通过灌胃给予1 mg,持续6小时)可被肠道巨噬细胞和干细胞摄取。重要的是,生姜纳米颗粒可激活Nrf2,增强抗氧化基因血红素加氧酶-1和抗炎细胞因子IL-10的表达,并增强Wnt/TCF4通路的活性,该通路对干细胞维持至关重要。
2. 另一项研究调查了8-姜辣素对成纤维样滑膜细胞(有时被称为“滑膜来源的间充质干细胞“)的影响,这种细胞类型在类风湿性关节炎发展中起关键作用。研究发现,8-姜辣素显著抑制了源自类风湿性关节炎患者的成纤维样滑膜细胞中TNF-α、IL-1β和IL-17介导的炎症和迁移(在5 μM和10 μM浓度下)。进一步研究相关作用机制发现,该化合物通过直接抑制转化生长因子-β(TGF-β)激活激酶1(TAK1)来抑制IKK、Akt和MAPK信号通路,TAK1是炎症反应和间充质干细胞增殖的关键信号蛋白。
3. 研究还证明,生姜提取物或10-姜酚处理(分别在5 μg/mL和2 μg/mL浓度下,从晚期原肠胚阶段开始)可以挽救plcg1−/−突变斑马鱼胚胎中造血干/祖细胞在造血内皮和尾部造血组织中的形成缺陷。这项研究表明,生姜可能促进造血作用。

这些研究结果表明,生姜及其活性成分可能通过多种机制影响干细胞功能,包括激活重要的信号通路、调节炎症反应、促进造血等。这种对干细胞功能的调节作用可能是生姜抗衰老和组织再生效果的重要机制之一。然而,需要更多研究来全面了解生姜对各种类型干细胞的影响及其潜在的临床应用。

十一、生姜对细胞间通讯改变的影响

有效的细胞间通讯是维持健康有机体中细胞、组织和器官平衡功能的基本要求。当这种通讯出现故障时,会导致衰老过程和各种与年龄相关的疾病。衰老过程中细胞间通讯的改变主要表现在以下几个方面:

1. “炎症衰老“(Inflammaging):是老年人持续存在的低度炎症状态,由免疫系统对各种信号的持续刺激引起,包括错误定向的分子和衰老细胞的存在。
2. 间隙连接功能下降:间隙连接是连接相邻细胞的通道,允许离子、小分子和调节性RNA的交换。在衰老过程中,间隙连接蛋白如Connexin 43 (Cx43)的水平下降,导致多个器官的细胞间通讯受损。
3. 隧道纳米管(TNTs)形成增加:TNTs是细胞之间传递细胞成分的薄膜结构。在衰老过程中,由于氧化应激和炎症增加,TNTs的形成可能增加,从而促进衰老相关变化和疾病进展。
4. 细胞外囊泡(EVs)组成变化:如外泌体和微囊泡,是携带各种生物分子并影响邻近细胞的小膜囊泡。衰老细胞产生的EVs是衰老相关分泌表型(SASP)的一部分,可影响炎症、免疫反应和组织再生。

研究表明,生姜及其活性成分可能通过多种机制影响细胞间通讯:

1. 抗炎作用:多项研究证实了生姜对促炎酶如脂氧合酶和环氧合酶-2(COX-2)以及NF-κB通路的抑制作用。例如,在高脂饮食喂养的大鼠中,生姜标准化乙醇提取物(每天400 mg/kg,口服灌胃,持续6周)通过抑制NF-κB激活降低了肝脏中几种关键促炎细胞因子的水平,包括IL-6和TNFα。
2. 调节间隙连接:虽然没有直接研究生姜对间隙连接的影响,但一项研究发现,在高脂饮食喂养的肥胖大鼠中,生姜(每天口服500 mg/kg体重,持续40天)显著降低了甘油三酯、总胆固醇、LDL-C、MDA、胶原I和MMP-2水平,potentially mitigating tissue damage and the progression of cardiovascular complications。这些效果可能间接影响间隙连接功能。
3. 影响细胞外囊泡:一项研究发现,生姜衍生的类外泌体纳米颗粒(EPDENs)对细胞行为有显著影响。当将生姜EPDENs(1.0 μg/mL,作用24小时)引入RAW 264.7巨噬细胞时,它们明显诱导了两个重要元素的表达:抗氧化基因血红素加氧酶-1和抗炎细胞因子IL-10。
4. 神经系统保护:多项研究表明生姜及其活性成分对神经系统有保护作用。例如,6-姜辣素显示出抗炎和神经保护作用,可下调小胶质细胞激活,在缺血模型中表现出显著的神经保护效果。另一项研究显示,经发酵的生姜可能通过保护神经元细胞损失和突触干扰来对抗Aβ1-42斑块毒性。
5. 改善大脑功能:多项研究证实了生姜对大脑功能的益处。6-姜辣素和6-帕拉多都显示出改善大脑功能和减少缺血性脑损伤的作用,部分通过影响氧化应激、神经炎症和细胞信号通路实现。姜烯酮则通过对抗氧化应激和凋亡标志物来缓解与脑缺血相关的行为和组织学问题。

这些研究结果表明,生姜及其活性成分可能通过多种机制影响细胞间通讯,包括抗炎作用、调节细胞外囊泡、保护神经系统功能等。这种对细胞间通讯的全面调节作用可能是生姜抗衰老和改善多种生理功能的重要机制之一。然而,仍需更多研究来阐明生姜影响细胞间通讯的具体分子机制,尤其是在人体中的作用。

十二、生姜对慢性炎症的影响

慢性炎症被认为是多种重要疾病的根源,包括关节炎、自身免疫疾病、心血管疾病和神经退行性疾病。生姜的抗炎作用已被多项研究证实:

1. 机制研究:

• 生姜可抑制环氧合酶1和2,从而抑制前列腺素合成。
• 生姜还可抑制5-脂氧合酶,减少白三烯的合成。
• 8-帕拉多在所测试的几种生姜衍生物中表现出最强的COX-1抑制活性,IC50值为4 μM。
• 10-姜辣素在所测试的几种生姜衍生物中对COX-2的抑制最强,IC50值为7.5 μM。

1. 癌症相关炎症:

• 在乙硫氨酸诱导的大鼠肝癌模型中,生姜提取物(100 mg/kg体重)抑制了肿瘤坏死因子α(TNFα)和核因子kappa B (NFκB)的升高水平。

1. 炎症性肠病:

• 生姜及其成分在治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病等炎症性肠病方面显示出良好潜力。

1. 气道炎症:

• 生姜及其成分在改善卵清蛋白诱导的Th2反应和增强Th1反应方面有效,从而减少小鼠气道炎症。
• 生姜降低了白细胞介素(IL)4、IL5、免疫球蛋白E(IgE)和趋酸性粒细胞活化因子的水平,介导了气道炎症的减轻。
• 生姜还可调节钙离子通道功能,从而放松气道平滑肌,缓解哮喘患者症状。

1. 肝脏炎症:

• 生姜可降低干扰素-γ(INFγ)和IL6水平,抑制炎症,同时改善肝脏病理变化。

1. 糖尿病相关炎症:

• 临床研究表明,生姜可通过降低C反应蛋白(CRP)、TNFα和IL6等炎症因子来改善糖尿病患者的状况。

1. 关节炎和肌肉骨骼疾病:

• 生姜通过抗氧化和抗炎作用可能对关节炎、肌肉骨骼疾病和关节炎症提供保护。
• 一项研究发现,生姜水提取物通过抑制血清中IL-17、IL-4和IFN-γ的产生,以及爪组织中MMP-1、MMP-13和MMP-3的表达,在胶原诱导的关节炎小鼠模型中发挥抗关节炎作用。

1. 胃部炎症:

• 蒸汽生姜提取物可抑制幽门螺杆菌的生长,并降低胃细胞中幽门螺杆菌诱导的炎症标志物,包括IL-8、TNF-α、IFN-γ、IL-6、iNOS和髓过氧化物酶。

1. 特定活性成分的作用:

• 6-姜辣素显示出抑制血管生成和炎症的作用,抑制NF-κB的激活,促炎性粘附分子(ICAM-1、VCAM-1、E-选择素)的表达,以及白细胞的附着。
• 6-姜辣素还可减少慢性炎症反应,保护股骨软骨免受损伤。
• 6-姜酚在葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的结肠炎小鼠模型中显示出有益作用,通过改善肠道损伤和减少体重减轻发生率,以及抑制血清和肠道中细胞因子如IL-6和IL-17的升高水平来发挥作用。

这些研究结果表明,生姜及其活性成分通过多种机制发挥强大的抗炎作用,包括抑制关键炎症酶和信号通路、调节炎症介质的产生、保护组织免受炎症损伤等。这种全面的抗炎作用可能是生姜抗衰老和预防多种慢性疾病的重要机制之一。

十三、生姜对肠道菌群失衡的影响

肠道菌群失衡(dysbiosis)是指肠道微生物组成或平衡的改变,会影响人体健康。越来越多的研究表明,多种疾病与肠道菌群失衡有关。因此,能够恢复肠道微生物适当平衡的新疗法urgently needed,而天然产品可能是具有潜在疗效和已证实安全性的良好候选者。

多项研究评估了生姜对肠道菌群失衡的影响:

1. 在健康和糖尿病大鼠模型中,橄榄叶和生姜根茎联合水提取物(单独或联合给药,剂量为500 mg/kg/天,有或无胰岛素,持续7天)可显著增强细菌多样性,增加Firmicutes/Bacteroidetes比率。在胰岛素治疗的糖尿病大鼠中,联合提取物降低了不利的Clostridium水平。在健康大鼠中,联合提取物增加了有益的Lactobacillus和Prevotella的相对丰度,同时降低了不利的Clostridium和Bacteroides的相对丰度。
2. 在高脂饮食(HFD)喂养的小鼠中,干生姜根粉(DGRP,每天500 mg/kg体重,口服灌胃,持续16周)可减少低度炎症、肝脏脂肪变性和体重。还观察到胰岛素抵抗的改善。生姜补充调节了肠道微生物组成,增加了属于Bifidobacterium属和产生短链脂肪酸(SCFAs)的细菌种类。粪便中SCFA浓度也有所增加。重要的是,通过粪便微生物移植(FMT),证明了生姜的抗肥胖和促进健康的作用是可转移的。
3. 在健康人群(123名健康受试者,其中63名男性和60名女性)的交叉干预研究中,短期摄入新鲜生姜汁(每天20 mL,持续7天)可增加肠道微生物菌群的物种数量。观察到Firmicutes-to-Bacteroidetes比率、抗炎Faecalibacterium水平和Proteobacteria水平的增加。同时,Prevotella-to-Bacteroides比率和促炎Ruminococcus_1和Ruminococcus_2的相对丰度水平降低。
4. 在葡聚糖硫酸钠诱导的溃疡性结肠炎小鼠模型中,生姜粉(每天口服500 mg/kg,持续7天)通过积极影响肠道微生物群对溃疡性结肠炎产生了有益影响。结肠炎小鼠的物种多样性和丰富度较低,病原菌Proteobacteria和firmicutes丰度较高,Lachnospiraceae_NK4A136_group增加,Lactobacillus_murinus、Lachnospiraceae_bacterium_615和Ruminiclostridium_sp._KB18的丰度增加。生姜摄入降低了这些增加的病原菌。同样,DSS处理的小鼠显示Muribaculaceae丰度较低,而生姜应用逆转了这一趋势。
5. 在通过管饲Gubra Amylin NASH(非酒精性脂肪性肝炎)饮食和L-肉碱诱导动脉粥样硬化的ApoE小鼠中,生姜精油(50 mg/kg bw/天或100 mg/kg bw/天,口服灌胃,持续16周)和其生物活性化合物柠檬醛(20 mg/kg bw/天,口服灌胃,持续16周)可改善胰岛素抵抗和血浆脂质谱;降低血糖和三甲胺-N-氧化物水平;抑制炎症细胞因子如白细胞介素-1β的血浆水平,最重要的是,抑制了研究中使用的动物主动脉粥样硬化病变的形成。柠檬醛和生姜精油处理还导致有益微生物丰度增加,参与心血管疾病发病机制的微生物丰度减少。

这些研究结果表明,生姜及其活性成分可以通过多种机制改善肠道菌群失衡,包括:

1. 增加有益菌群:如Bifidobacterium、Lactobacillus和Faecalibacterium等。
2. 减少有害菌群:如某些Clostridium、Bacteroides和Ruminococcus种类。
3. 调节关键菌群比例:如增加Firmicutes/Bacteroidetes比率,降低Prevotella/Bacteroides比率。
4. 促进短链脂肪酸(SCFAs)生成:增加产SCFAs细菌的丰度和粪便中SCFAs浓度。
5. 抑制炎症反应:通过调节肠道菌群组成来降低低度炎症水平。
6. 改善代谢功能:如减轻肥胖、改善胰岛素敏感性和血脂谱。
7. 保护心血管系统:通过调节肠道菌群来抑制动脉粥样硬化的发展。

这种全面的肠道菌群调节作用可能是生姜抗衰老和改善多种慢性疾病的重要机制之一。鉴于肠道菌群失衡被认为与多种疾病有关,生姜作为一种安全有效的天然补充剂,在未来可能在这些疾病的预防和治疗中发挥重要作用。

总结与评论:

这篇综述全面系统地总结了生姜及其活性成分对12个衰老标志物的影响,为我们理解生姜的抗衰老作用机制提供了宝贵的理论基础。主要结论包括:

1. 生姜通过抗氧化和抗炎作用保护基因组稳定性和端粒长度。
2. 生姜可能通过调节组蛋白修饰、miRNA表达和DNA甲基化等表观遗传机制发挥抗衰老作用。
3. 生姜有助于维持蛋白质稳态,可能对神经退行性疾病有潜在的预防和治疗作用。
4. 生姜及其活性成分可通过多种机制调节自噬,包括改善代谢功能、保护内皮细胞、抗炎和特异性抗癌作用等。
5. 生姜可以有效调节关键的营养感知通路,包括IGF-1/胰岛素、mTOR、AMPK和sirtuins通路。
6. 生姜可以通过多种机制改善线粒体功能,包括促进线粒体生物发生、增加mtDNA含量、提高ATP产生等。
7. 生姜及其活性成分可能通过多种机制影响细胞衰老,包括改变衰老细胞的形态和功能、选择性清除衰老细胞等。
8. 生姜可能通过影响重要的信号通路、调节炎症反应、促进造血等机制影响干细胞功能。
9. 生姜通过抗炎作用、调节细胞外囊泡、保护神经系统功能等机制影响细胞间通讯。
10. 生姜及其活性成分通过多种机制发挥强大的抗炎作用,包括抑制关键炎症酶和信号通路、调节炎症介质的产生等。
11. 生姜可以通过多种机制改善肠道菌群失衡,包括增加有益菌群、减少有害菌群、促进短链脂肪酸生成等。

评论: 这篇综述为我们提供了生姜抗衰老作用的全面图景,展示了生姜作为一种多靶点天然产物在健康衰老领域的巨大潜力。然而,我们也应该注意到,大多数研究仍停留在体外和动物实验阶段,人体临床试验相对有限。未来需要更多高质量的人体研究来验证这些发现,并确定最佳的剂量和使用方式。此外,生姜的长期安全性和可能的副作用也需要进一步评估。尽管如此,这篇综述无疑为未来开发基于生姜的抗衰老干预策略提供了宝贵的理论依据和研究方向。

原文链接:https://www.mdpi.com/2218-273X/14/8/940