2024年诺贝尔生理学和医学奖：因发现microRNA及其在转录后基因调控中的作用而获奖

维克托·安布罗斯（Victor Ambros）和加里·鲁夫金（Gary Ruvkun）因发现microRNA及其在转录后基因调控中的作用而获奖。

今年的诺贝尔奖表彰了两位科学家，他们发现了一个基本原则，揭示了基因活动的调控方式。

我们染色体中储存的信息可以比作身体所有细胞的说明书。每个细胞都包含相同的染色体，因此每个细胞都包含完全相同的基因组和指令集。然而，不同类型的细胞，如肌肉细胞和神经细胞，具有非常明显的特征。这些差异是如何产生的？答案在于基因调控，这使得每个细胞能够选择相关的指令。这确保了每种细胞类型中仅活跃正确的基因组。

维克托·安布罗斯和加里·鲁夫金对不同细胞类型如何发育非常感兴趣。他们发现了microRNA，这是一类新的microRNA分子，在基因调控中发挥着至关重要的作用。他们开创性的发现揭示了基因调控的全新原则，这一原则对包括人类在内的多细胞生物至关重要。目前已知人类基因组编码超过一千种microRNA。他们这一惊人的发现为基因调控揭示了一个全新的维度。microRNA在生物体的发育和功能中被证明是极其重要的。

基本调控

今年的诺贝尔奖关注的是细胞中用以控制基因活性的重要调控机制。遗传信息通过称为转录的过程从DNA流向信使RNA（mRNA），然后转到细胞机械中进行蛋白质生产。在那里，mRNA被翻译，从而根据存储在DNA中的遗传指令合成蛋白质。自20世纪中叶以来，多个最根本的科学发现解释了这些过程的运作方式。

我们的器官和组织由许多不同的细胞类型组成，这些细胞在DNA中储存着相同的遗传信息。然而，这些不同的细胞表达独特的蛋白质集。如何实现这一点？答案在于对基因活性的精确调控，确保每种特定细胞类型中仅活跃正确的基因集。这使得例如肌肉细胞、肠道细胞和不同类型的神经细胞能够执行其专门的功能。此外，基因活性必须不断进行微调，以适应我们身体和环境中变化的条件。如果基因调控出现异常，可能会导致癌症、糖尿病或自身免疫等严重疾病。因此，理解基因活性的调控多年来一直是一个重要目标。

The flow of genetic information from DNA to mRNA to proteins. The identical genetic information is stored in DNA of all cells in our bodies. This requires precise regulation of gene activity so that only the correct set of genes is active in each specific cell type.

在1960年代，研究表明，专门的蛋白质（称为转录因子）能够与DNA中的特定区域结合，并通过决定产生哪些mRNA来控制遗传信息的流动。从那时起，已有成千上万种转录因子被鉴定出来，长期以来人们认为基因调控的主要原理已经解决。然而，在1993年，今年的诺贝尔奖获得者发表了意想不到的发现，描述了一种新的基因调控水平，结果证明它在进化过程中具有极高的重要性和保守性。

(A) C. elegans is a useful model organism for understanding how different cell types develop. (B) Ambros and Ruvkun studied the lin-4 and lin-14 mutants. Ambros had shown that lin-4 appeared to be a negative regulator of lin-14. (C) Ambros discovered that the lin-4 gene encoded a tiny RNA, microRNA, that did not code for a protein. Ruvkun cloned the lin-14 gene, and the two scientists realized that the lin-4 microRNA sequence matched a complementary sequence in the lin-14 mRNA.

在完成博士后研究后，维克托·安布罗斯在哈佛大学他新建立的实验室中分析了lin-4突变体。通过系统的绘图，他成功克隆了该基因，并得到了一个意想不到的发现。lin-4基因产生了一种异常短小的RNA分子，该分子没有用于蛋白质生产的编码。这些意外的结果表明，lin-4产生的小RNA负责抑制lin-14。这种机制可能是如何运作的呢？

与此同时，加里·鲁夫金在麻省总医院和哈佛医学院他新建立的实验室中研究lin-14基因的调控。与当时已知的基因调控机制不同，鲁夫金表明，lin-4并不是通过抑制lin-14的mRNA产生来实现调控的。基因表达的调控似乎发生在基因表达过程的后期，通过关闭蛋白质的生产。实验还揭示了lin-14 mRNA中一个重要片段，该片段对lin-4的抑制至关重要。两位诺贝尔奖获得者比较了他们的发现，达成了突破性的发现。短小的lin-4序列与lin-14 mRNA的关键片段中的互补序列相匹配。安布罗斯和鲁夫金进行进一步实验，显示lin-4微RNA通过结合到lin-14 mRNA中的互补序列，关闭lin-14的表达，阻碍lin-14蛋白的生产。一个新的基因调控原则——通过一种以前未知类型的RNA（microRNA）介导的调控——被发现了！1993年，这些结果发表在《细胞》杂志的两篇文章中。

最初，发表的结果在科学界几乎得到了无声的回应。尽管结果引人兴趣，但这种不寻常的基因调控机制被认为是线虫（C. elegans）的一种特例，可能与人类和其他更复杂的动物无关。然而，这种看法在2000年发生了变化，当时鲁夫金的研究小组发表了他们对另一种microRNA（由let-7基因编码）的发现。与lin-4不同，let-7基因在整个动物界中高度保守。该文章引发了极大的兴趣，随后几年内鉴定出了数百种不同的microRNA。如今，我们知道人类中存在超过一千个不同microRNA的基因，而微RNA介导的基因调控在多细胞生物中是普遍存在的。

Ruvkun cloned let-7, a second gene encoding a microRNA. The gene is conserved in evolution, and it is now known that microRNA regulation is universal among multicellular organisms.

除了新microRNA的绘制，多个研究小组的实验阐明了microRNA的产生机制以及它们如何被传递到调控的mRNA中互补的靶序列。microRNA的结合导致蛋白质合成的抑制或mRNA的降解。有趣的是，单一的microRNA能够调控许多不同基因的表达，反之亦然，单个基因也可以受到多个microRNA的调控，从而协调和微调整个基因网络。

产生功能性microRNA的细胞机制也被用于产生其他小RNA分子，这在植物和动物中都有应用，例如作为植物抵御病毒感染的一种手段。安德鲁·Z·法尔和克雷格·C·梅洛于2006年获得诺贝尔奖，他们描述了RNA干扰机制，在该机制中，通过向细胞中添加双链RNA，特定的mRNA分子被失活。

microRNA（microRNA）在基因调控中的重要性深远，由安布罗斯和鲁夫金首次揭示的这一机制已经在数亿年的进化过程中发挥作用。这一机制使得越来越复杂的生物体得以进化。基因研究表明，没有microRNA，细胞和组织的发展是无法正常进行的。microRNA的异常调控可能导致癌症，并且在人体中发现的编码微RNA的基因突变与多种疾病相关，诸如先天性听力损失、眼部和骨骼疾病。一种与microRNA生产相关的蛋白质突变导致了DICER1综合症，这是一种罕见但严重的综合症，与多种器官和组织的癌症相关。

安布罗斯和鲁夫金在小线虫（C. elegans）中的开创性发现出乎意料，它揭示了基因调控的新维度，对于所有复杂生命形式来说都是至关重要的。

The seminal discovery of microRNAs was unexpected and revealed a new dimension of gene regulation.

关键文献

Lee RC, Feinbaum RL, Ambros V. The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. Cell. 1993;75(5):843-854. doi:10.1016/0092-8674(93)90529-y

Wightman B, Ha I, Ruvkun G. Posttranscriptional regulation of the heterochronic gene lin-14 by lin-4 mediates temporal pattern formation in C. elegans. Cell. 1993;75(5):855-862. doi:10.1016/0092-8674(93)90530-4

Pasquinelli AE, Reinhart BJ, Slack F, Martindale MQ, Kurodak MI, Maller B, Hayward DC, Ball EE, Degnan B, Müller P, Spring J, Srinvasan A, Fishman M, Finnerty J, Corbo J, Levine M, Leahy P, Davidson E, Ruvkun G. Conservation of the sequence and temporal expression of let-7 heterochronic regulatory RNA. Nature. 2000;408(6808):86-89. doi:10.1038/35040556