卡度尼利：复发一线宫颈癌。

一、研究背景

子宫颈癌是女性常见的恶性肿瘤之一，对于持续性、复发性或转移性子宫颈癌，标准的一线治疗是铂类化疗，通常合并贝伐单抗。然而，许多患者因贝伐单抗的不良反应而无法接受该药物。Cadonilimab 是一种同时靶向 PD-1 和 CTLA-4 的双特异性抗体，已显示出在晚期子宫颈癌中的显著抗肿瘤活性。因此，COMPASSION-16 试验的目的是评估将 cadonilimab 添加到标准一线化疗中的疗效和安全性，特别是对那些无法使用贝伐单抗的患者群体。

二、研究设计

临床试验类型：本研究为随机、双盲、多中心、安慰剂对照的 III 期临床试验。

主要入组标准：

• 18 至 75 岁女性，确诊为持续性、复发性或转移性（IVB期）子宫颈鳞癌、腺癌或腺鳞癌。
• 不能接受根治性手术或同期放化疗。
• 至少有一个可测量的肿瘤病灶（RECIST 1.1标准）。
• Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）表现状态为0或1。
• 合适的器官功能。

排除标准：

• 90天内接受过新辅助或辅助治疗的患者。
• 存在严重血管疾病或高出血风险的患者。

随机方法和分层因素：患者按 1:1 比例随机分配至 cadonilimab 组或安慰剂组，随机化通过交互式网页响应系统（IWRS）进行，分层因素包括是否使用贝伐单抗和是否接受过同期放化疗。

干预方法：

• Cadonilimab 组：10 mg/kg cadonilimab 每 3 周一次联合顺铂或卡铂化疗，伴或不伴贝伐单抗，每 3 周一疗程，共 6 个疗程。
• 安慰剂组：相同的治疗方案，但使用安慰剂代替 cadonilimab。
• 维持治疗：在完成六个疗程后，继续每 3 周使用 cadonilimab 或安慰剂，伴或不伴贝伐单抗，最多可持续 2 年。

主要和次要终点：

主要终点：由独立中央评审（BICR）依据 RECIST 1.1 评估的无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）。

次要终点：包括研究者评估的 PFS、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、对 PD-L1 表达与疗效之间的关系分析及安全性评估。

三、统计方法

双重主要终点：本研究的主要终点是 无进展生存期（PFS） 和 总体生存期（OS）。为了控制多重比较的显著性水平，采用了 α 值分配的方法，确保整体的错误率（Type I error）控制在目标范围内。先对 PFS 进行显著性检验，如果 PFS 达到预定的显著性水平，则继续对 OS 进行显著性分析。

显著性水平的控制：采用 回落法（Fallback Method） 来管理 α 值的分配，初始显著性水平为一侧 α = 0.025，分配给 PFS 和 OS。如果 PFS 达到显著性水平，剩余的 α 值会用于 OS 的检验，从而提高 OS 检验的功效。

样本量计算：样本量计算基于假设 PFS 的危险比（HR）为 0.68，OS 的危险比为 0.70，并考虑到 80% 的统计功效以及整体显著性水平 α = 0.025。通过 Schoenfeld 方法 估算需要招募约 440 名受试者，以确保观察到 345 个 PFS 事件和 290 个 OS 事件，能够满足统计功效要求。

中期分析与 O‘Brien-Fleming 边界：本研究设计了中期分析，以便在数据收集期间提前评估疗效和安全性。中期分析采用 O‘Brien-Fleming 边界 控制显著性水平，确保在早期只有非常显著的结果才会被判定为有效，减少假阳性风险。中期分析的 α 值分配通过 Lan-DeMets 支出函数控制，以在多次中期分析中保持整体的显著性水平。

统计检验方法：Kaplan-Meier 方法 用于估计中位生存期，并绘制生存曲线。分层对数秩检验（Stratified Log-Rank Test） 用于比较 PFS 和 OS 的组间差异，分层 Cox 比例风险模型（Cox Proportional Hazards Model） 用于计算危险比（HR）及其 95% 置信区间。Clopper-Pearson 方法 用于次要终点（例如客观缓解率，ORR）的置信区间估计。

四、主要结果

入组情况

在 623 名筛查的患者中，有 445 名符合条件并成功入组，随机分配至 cadonilimab 组 222 人，安慰剂组 223 人。

主要终点

无进展生存期（PFS）：cadonilimab 组的中位 PFS 为 12.7 个月（95% CI 11.6–16.1），安慰剂组为 8.1 个月（7.7–9.6），危险比为 0.62（95% CI 0.49–0.80，p＜0.0001），显示 cadonilimab 组的无进展生存期显著优于安慰剂组。

总体生存期（OS）：截至 2024 年 4 月 30 日的数据截止点，cadonilimab 组的中位 OS 尚未达到（95% CI 27.0 个月到无法估计），而安慰剂组为 22.8 个月（17.6–29.0），危险比为 0.64（0.48–0.86，p=0.0011），表明 cadonilimab 组显著延长了生存期。

亚组分析

所有预设的亚组分析结果均显示 cadonilimab 组在 PFS 和 OS 上有显著的生存优势，尤其是在未使用贝伐单抗的患者中，无进展生存期的危险比为 0.46，OS 的危险比为 0.50，表明 cadonilimab 在这些患者中同样具有显著疗效。

安全性

cadonilimab 组中 85% 的患者发生了 3 级或以上的治疗相关不良事件，最常见的不良事件为中性粒细胞减少、白细胞减少和贫血。对照组为80%。

五、评论

COMPASSION-16 试验是一项 III 期、双盲、多中心随机对照试验，评估了 cadonilimab（靶向 PD-1 和 CTLA-4 的双特异性抗体）与标准化疗（伴或不伴贝伐单抗）联用的疗效。研究结果显示，cadonilimab 可以显著降低疾病进展和死亡的风险，中期分析显示无进展生存期（PFS）显著延长。这些结果表明 cadonilimab 有潜力成为复发性或转移性子宫颈癌患者的一线治疗新选择。

此外，对于 PD-L1 阴性患者，cadonilimab 的效果依然良好，表明 PD-L1 可能不是唯一的疗效预测指标。关于贝伐单抗的使用，研究显示 cadonilimab 对未使用贝伐单抗的患者有更显著的效果，这提示临床治疗中需要更加个体化地考虑贝伐单抗的使用。

研究的局限性包括缺乏种族多样性、缺少深入的转化研究，以及总体生存期分析尚未成熟。

多种免疫疗法（如 PD-1 抑制剂、PD-L1 抑制剂和双特异性抗体）与化疗联用，正在为复发性或转移性子宫颈癌患者提供更多个体化治疗选择的可能性。

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