神经内分泌肿瘤那些事儿-（2）pNET会遗传吗？

胰腺神经内分泌瘤（pNET）会遗传吗？答案是：会！

通常来说，我们可以把胰腺神经内分泌肿瘤分为两大类——散发性pNET和遗传相关pNET。这里所说的遗传相关pNET通常是指遗传性综合征相关的。约8-10%的pNET与遗传性综合征相关，比如多发性内分泌肿瘤综合征-1型（MEN-1型）、MEN-4型、VHL综合征（Lvon Hippel-Lindau综合征，希佩尔-林道综合征）、I型神经纤维瘤病(NF1)和结节性硬化症（TSC）。遗传相关pNET患者往往携带遗传综合征相关的致病基因胚系突变，比如MEN1基因、VHL基因等。该部分患者往往伴有比较明显的遗传综合征特征，多脏器累及，部分患者还有明确的遗传综合征家族史，比如患者同时出现甲状旁腺功能亢进、胰腺NET、垂体瘤等，就要考虑MEN-1型综合征的可能。临床上我们会通过胚系基因检测来进一步明确患者是否携带相关致病基因突变。胚系基因检测仅需要采集患者的外周血，对于高度疑似的患者我们会检测常见pNET相关遗传综合征的基因突变，费用很少，但对于患者及亲属的意义很大。

对于既往认为的散发性pNET（绝大多数患者可能属于这一类），他们的胚系基因突变的特征其实还缺乏深入的研究。但是越来越多的证也表明，临床散发的pNETs也可能携带胚系致病突变，而且概率可能显著高于我们的预期。我们在临床中发现部分散发的pNET患者可能携带BRCA2/BRCA1、ATM、RECQL4等基因胚系突变，提示DNA损伤修复通路遗传突变在pNET发生中发挥重要作用。

最近一项非常有意义的研究为我们展示了一个最大pNET队列（238例）胚系基因变异的特征，给了我们非常多的启示。首先研究将所有患者分为2类，高危队列和未选择队列。高危队列标准包括早发（年龄＜50岁）、个人或家族癌症病史、伴有遗传综合征特征。这些标准都是在其他癌种中认为与胚系致病变异相关的因素。未选择队列则不对这些高危因素进行筛选。

研究发现，高危队列诊断的平均年龄为47.5岁，大多数患者为NET G2（59%）。33%患者具有致病/可能致病胚系变异。在所有携带胚系变异患者中，56%有MEN1突变，18%携带DNA修复通路突变，11%的患者存在VHL基因变异，7%存在MSH2基因突变。携带致病/可能致病患者平均年龄45岁，显著年轻于阴性结果患者（平均年龄50岁）。在未经选择的队列中，未经选择的队列平均诊断年龄为53.5岁，21%的患者检测出致病/可能致病胚系变异，其中有40%的胚系突变发生在DNA修复通路（重要！）。进一步分析发现年龄与是否携带胚系基因变异没有明显相关性。

图1.在高危队列（High-risk cohort）和非选择性队列（Unselected cohort）中胚系突变的频率

以上研究给了我们几个启示：

① 致病/可能致病胚系突变在临床散发性pNET患者中普遍存在，且与高危特征无关。结合既往研究，目前认为pNET的胚系变异率可能在16%-21%，显著高于我们的预期，也提示对于所有pNET患者进行遗传筛查的必要性。

② 胚系突变检测为pNET患者提供了更多的治疗选择，临床上已有许多患者从配对的靶向治疗中获益。在未选择队列中，DNA损伤修复通路胚系突变检出率达40%，提示可能对于含铂化疗方案及PARP抑制剂的潜在敏感性。Lynch综合征相关基因（MSH2）突变可能适合免疫治疗。携带VHL胚系突变的pNET患者对HIF-2α抑制剂贝组替凡治疗有非常神奇的疗效，瑞金医院也在积极参与贝组替凡的引进。

③ 对pNET患者进行常规胚系检测也有助于其他癌症（如乳腺癌或结肠癌）的筛查和降低风险，而这也是导致确诊患者死亡的重要原因。同时也有助于家庭成员，进行降低风险的干预措施。

总结一下，pNET患者致病/可能致病胚系突变检出率显著高于预期，而且许多变异是潜在可干预的。有条件的患者，尤其是晚期患者，建议进行遗传变异筛查。