华西医院小儿外科吉毅教授研究团队——《西罗莫司在卡波西样血管内皮瘤中潜在的作用机制与耐药性》

四川大学华西医院小儿外科吉毅教授团队在高质量肿瘤学期刊《International Journal of Cancer》（IF=5.7，Q1）发表综述文章《Sirolimus for kaposiform hemangioendothelioma: Potential mechanisms of action and resistance》，卡波西样血管内皮瘤（kaposiform hemangioendothelioma，KHE）是一种具有侵袭性的血管肿瘤，传统治疗手段（如手术和栓塞）在某些患者中效果不佳甚至无法实施。近年来，西罗莫司作为一种雷帕霉素特异性抑制剂，被发现对KHE的治疗非常有效。本研究高度概括总结了一系列西罗莫司治疗KHE相关的潜在作用机制以及耐药作用。该文第一作者为华西医院小儿外科博士生邱桐、向姗姗、周江元，通讯作者为吉毅教授。

文章中提到西罗莫司在治疗KHE方面取得了突破性进展，在多项回顾性研究中，西罗莫司对KHE的总体反应率超过了90%。与传统治疗相比，西罗莫司能更迅速地缩小瘤体、正常化血液学参数，并改善患者的症状和生活质量。然而，文章也指出，虽然大多数患者在“西罗莫司时代”中获益显著，但在少数患者中，药物无效、病情反弹及长期副作用等问题依然存在，这些挑战突显了需要对西罗莫司的作用机制进行更深入的了解。

图1 KHE的临床特征与影像学特点

雷帕霉素信号通路（mTOR）在细胞代谢、蛋白质合成、细胞生长、增殖和血管生成中的核心调节作用。mTOR信号通路的异常激活与多种疾病，尤其是肿瘤的发展密切相关。西罗莫司通过结合到mTOR复合物中，抑制了细胞的增殖、代谢和血管生成，因此了解mTOR信号通路的复杂机制对于开发更精确的靶向治疗策略至关重要。西罗莫司不仅能抑制血小板的活化，还具有抗炎、抗血管生成、抑制淋巴管生成及减少纤维化的作用，西罗莫司通过这些多重机制作用抑制KHE的病理过程，减缓肿瘤的扩展并提高患者的短期和长期治疗效果。

图2 mTOR信号通路在肿瘤和血管生物学中的作用机制

（1）西罗莫司对KHE中血小板活化的抑制作用：KHE病变瘤体部位常见血小板募集现象，这会导致肿瘤快速生长和严重的凝血功能障碍。西罗莫司通过减少血小板的聚集、黏附以及抑制其促凝反应，在一定程度上阻止了KHE的进展，这种抑制作用在控制Kasabach-Merritt现象（KMP）中尤为重要。

图3 西罗莫司治疗Kasabach-Merritt现象（KMP）疗效

（2）西罗莫司对巨噬细胞介导的炎症的抑制作用：巨噬细胞在KHE病变中扮演了关键角色。炎症反应不仅可以促使肿瘤的扩展，还可能导致KMP的加重。西罗莫司通过抑制巨噬细胞的促炎性活动，减少了肿瘤微环境中的炎症反应。这种抗炎作用有助于减缓KHE的扩展并提高治疗效果。

（3）西罗莫司的抗血管生成作用：西罗莫司通过抑制mTOR信号通路，减少内皮细胞的增殖和迁移，从而抑制新生血管的形成。通过阻断血管生成，西罗莫司能够限制KHE的营养供应，遏制肿瘤的进一步发展。

（4）西罗莫司在抑制淋巴管生成中的作用：淋巴管生成的异常是KHE进展的重要因素之一。文章指出，西罗莫司能够通过抑制淋巴内皮细胞的增殖和迁移来抑制淋巴管生成。这种作用在降低肿瘤扩散和炎症反应方面起到了关键作用，使其成为治疗KHE的有效手段之一。

（5）西罗莫司对KHE患者纤维化的缓解作用：KHE患者中常见的纤维化问题不仅会影响肌肉和关节的功能，还会显著降低患者的生活质量。西罗莫司在治疗过程中展示了较好的抗纤维化效果，能够减轻纤维化带来的疼痛和功能障碍。然而，文章也提到西罗莫司并不能完全消除纤维化过程，这仍然是未来研究需要解决的问题。

（6）KHE患者中西罗莫司的耐药性问题：尽管西罗莫司在KHE治疗中效果显著，但部分患者在治疗过程中仍会出现耐药性。文章分析了mTOR通路中的负反馈机制可能导致的耐药问题，并讨论了通过联合用药（如MEK抑制剂曲美替尼或PI3Kα抑制剂阿培利司）来提高治疗效果的可能性。研究表明，针对这些信号通路的多靶点干预可能是突破西罗莫司耐药性的一种潜在策略。

图4 西罗莫司在治疗KHE中对细胞和分子过程的影响

文章总结了西罗莫司在KHE治疗中的重大贡献，并强调了深入理解其分子机制的重要性。未来的研究不仅可以揭示mTOR信号通路在KHE中的确切作用，还可以为其他相关疾病提供新的靶向治疗方案。尽管仍有一些挑战，但西罗莫司在KHE治疗中的潜力是显而易见的，并且有望通过进一步研究实现更高效、更安全的临床应用。