新版癫痫循证科普系列||神经元迁移异常导致的畸形---脑室旁结节状灰质异位Ⅱ

二、病因：

（一）FLNA基因

• FLNA基因：FLNA基因突变是PNH最常见的病因，男胎产前致死率高，女性后代复发风险为50%；
• FLNA基因结构：FLNA基因位于染色体Xq28，由48个外显子组成，跨越26kb基因组，编码分子量为280kDa的filamin A蛋白，有3个主要功能域，允许同源二聚体化并与肌动蛋白及细胞质信号传导蛋白在较大范围结合（Fox et al.,1998）(图1)；

图1.FLNA基因与PNH

• FLNA基因功能：

①FLNA基因可能影响脊椎动物皮质发育过程中神经母细胞的迁移，人类脑室旁灰质异位很可能是由于这一过程被破坏所致；

②FLNA基因也促进肌动蛋白丝的正交分枝，这对凝血和血管发育很重要；与FLNA基因相关的凝血和血管功能及肠道畸形，可解释在大多数家系中观察到的男孩产前或早期死亡（Guerrini et al.,2004）；

• FLNA基因型及表型

①几乎100%PNH家系和20%PNH散发病例携带FLNA基因突变或基因缺失/重复（Parrini et al.,2006;Clapham et al.,2012），FLNA基因突变也会导致凝血和心血管异常；

②FLNA基因突变所致的PNH男性患者存活下来的报道较少（Sheen et al.,2001;Guerrini et al.,2004;Parrini et al.,2011）；

③FLNA基因轻度错义突变或嵌合突变可解释受累男性存活的原因，而这些男性患者又可将有缺陷的基因遗传给女儿；

典型的PNH常见于女性，FLNA基因突变致病的可能性较不典型病例更大。

• 女性PNH携带者约50%为FLNA基因新生突变，而剩余50%为FLNA基因遗传性突变；
• 虽然母系遗传的可能性更大，但父系遗传给女儿亦有可能（Guerrini et al.,2004），这意味着双亲之一可以将突变传递给女性先证者；
• FLNA基因突变引起男性PNH,除非系体细胞嵌合突变，否则预期突变将会传递给他所有的女儿；
• 如果父母均无癫痫或认知障碍，应首先检测先证者的母亲，明确是否存在突变或大脑结构性异常；
• 如果母亲为突变阴性且先证者为女性，还应检测父亲；
• 鉴于从未报告过室旁结节状灰质异位FLNA基因生殖系嵌合突变，当先证者存在突变时，而父母均不是携带者，则其他孩子患病的风险可能性非常低。

（二）ARFGEF2基因：

①有文献报告一种罕见的常染色体隐性遗传的室旁结节状灰质异位，由二磷酸腺苷核糖基化因子鸟嘌呤核苷酸交换因子2突变所致（ARFGEF2基因）（Sheen et al.,2004a）；

②该基因编码brefeldin A抑制性GEF2蛋白（BIG2），这是跨高尔基体网络囊泡和膜运输所必需的；

③受累患儿患有小头畸形、重度发育迟缓和早发性癫痫，包括婴儿痉挛。

（三）其他致病基因及拷贝数变异

• 文献报道PNH与其他致病基因（EML1、FAT4、DCHS1、NEDD4L、MAP1B基因）（Cappello,2013;Kielar et al.,2014;Broix et al.,2016;Heinzen et al.,2018）相关（图2）；

图2.PNH与DCHS1及FAT4基因变异

• 文献报道PNH与染色体重排相关，尤其是6q27缺失，包含C6orf70（也称为ERMARD）（Conti et al.,2013）；因室旁灰质异位与30种不同的拷贝数变异相关，证实了其遗传的异质性（Cellini et al.,2019）；
• 有报告显示，在复杂表型中，室旁灰质异位与并指（趾）畸形（Dobyns et al.,1997；Finket al.,1997）、额鼻发育不良 （Guerrini＆Dobyns,1998）、脑积水（Sheenet al.,2004b）、多小脑回（Wieck et al.,2005） 及重度小脑发育不全相关（Pisano et al.,2012）。