不可切除肝癌的决策和抉择

肝癌治疗的理想目标是实现根治，因此，制定肝癌治疗方案应以根治性治疗为目标导向。依据《肝细胞癌全程管理中国专家共识（2023版）》，肝癌治疗基本可分为以外科根治性治疗和非外科根治性治疗为目标导向的两种基本治疗方案，应对不同分期、不同治疗阶段的肝癌推荐最佳治疗方案。

中国肝癌临床分期与治疗路线图

制定以外科根治性治疗为目标导向的综合治疗方案，应以提高外科根治性疗效为目标导向，实施以手术治疗为主联合多学科的综合治疗，降低复发率并延长生存时间。外科治疗包括手术切除和肝移植。制定以非外科根治性治疗为目标导向的综合治疗方案，应以肝功能基础为前提，首次治疗应尽量选择最大可能控制肝癌原发病灶的方法，联合多学科综合治疗，延长生存时间、改善生命质量。肝功能与肝癌患者预后和治疗选择密切相关。对于系统抗肿瘤治疗而言，肝功能Child‑Pugh A级或B级≤7分患者可考虑积极的系统治疗；在相对较好的Child‑Pugh B级患者中可考虑谨慎使用靶向药物或以PD-1和PDL-1为代表的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）单药治疗（证据等级Ⅱb，推荐B）；Child‑Pugh C级患者推荐最佳支持治疗，如肝功能好转再评估系统抗肿瘤治疗。现在很少单独应用局部非手术治疗根治肝癌。

《肝细胞癌全程管理中国专家共识（2023版）》以外科根治性治疗为目标导向的肝细胞癌全程管理

张继红医生在本公众号“什么样的肝癌能够手术切除？”一文已阐述了可切除肝癌的手术治疗。本文重点阐述一下不可切除肝癌的治疗。

一、什么是不可切除肝癌？

要制定不可切除肝癌的治疗方案，首先要明确什么是不可切除肝癌。从字面上讲，不可切除肝癌就是不适合手术切除的肝癌。根据《原发性肝癌诊疗指南（2024版）》（以下简称《指南》）和《原发性肝癌转化及围手术期治疗中国专家共识（2024版）》（以下简称《共识》），肝癌手术切除的基本原则包括：（1）彻底性：完整切除肿瘤，切缘无残留肿瘤。（2）安全性：保留足够体积且有功能的肝组织（具有良好血供以及良好的血液和胆汁回流）以保证术后肝功能代偿，减少手术并发症、降低病死率。

符合手术切除彻底性和安全性原则的肝癌是可切除肝癌，不符合手术切除彻底性和安全性原则的肝癌就是不可切除性肝癌。

《肝癌转化治疗中国专家共识（2021）》将肝癌不可切除的原因可分为外科学原因和肿瘤学原因。外科学原因是指不能实施安全的手术切除，包括病人全身情况不能承受手术创伤、肝功能不能耐受、剩余肝脏体积（future liver remnant，FLR）不足等（简称为外科学不可切除）；而肿瘤学原因是指切除后的疗效未能超越其他治疗方式。因此，肝癌不可切除包括外科学和肿瘤学两个层次的意义。外科学不可切除原因是指不能实施安全的手术切除，包括病人全身情况不能承受手术创伤、肝功能不能耐受、剩余肝脏体积（future liver remnant，FLR）不足等。肿瘤学（生物学）不可切除原因是指切除后的疗效未能超越其他治疗方式，即：技术可切除，但切除以后不能获得比非手术治疗更好的疗效。前者几乎没有争议，标准也基本固定；而后者是个动态的、较有争议的标准。外科学不可切除和肿瘤学不可切除概念的提出有助于理解转化治疗的目的，但2024《共识》否定了将技术上可切除的CNLC Ⅱb-CNLC Ⅲa期肝癌定义为潜在可切除肝癌。。

根据《指南》和《共识》，可切除肝癌应定义为外科学（技术）上可切除肝癌，因此，如今不可切除肝癌则定义为外科学不可切除肝癌。《共识》将不可切除肝癌分为潜在可切除和潜在不可切除肝癌。转化治疗的主要目标就是消除影响外科学不可切除的因素。可以通过转化治疗消除外科学不可切除因素达到可切除条件的肝癌又称之为潜在可切除肝癌；无法通过转化治疗消除外科学不可切除因素达到可切除条件的肝癌称之为潜在不可切除肝癌。其实，二者的界限还是有些模糊，可以理解为二者在一定条件下可以相互转化。

根据共识和中国肝癌分期，不可切除肝癌包括以下情况：（1）CNLC IV期肝癌，即全身情况极差（PS评分3-4分）或/肝功能差（Child-pugh C级）的肝癌；（2）不能手术切除的CNLC Ib-CNLC Ⅲb期肝癌，包括潜在可切除的和潜在不可切除的CNLC Ib-CNLC Ⅲb期肝癌。

二、不可切除肝癌的治疗决策与抉择

总结起来，不可切除肝癌有四大类治疗方案可供选择：（1）肝移植；（2）转化治疗；（3）抗肿瘤治疗；（4）对症、支持治疗。

有肝移植适应证者应首选肝移植。没有肝移植适应证者，应以非外科根治性治疗为目标导向制定肝癌综合治疗方案：对潜在可切除肝癌应首先考虑转化治疗，争取手术切除；转化治疗不成功应根据具体情况进行后续抗肿瘤治疗；对潜在不可切除肝癌则采取抗肿瘤治疗；对不适合抗肿瘤治疗的CNLC IV期的肝癌只能进行对症、支持治疗。

（一）肝移植

肝移植是肝癌根治性治疗手段之一，尤其适用于肝功能失代偿、不适合手术切除及消融治疗的小肝癌患者（证据等级2，推荐A）。合适的肝癌肝移植适应证是提高肝癌肝移植疗效、保证宝贵的供肝资源得到公平合理应用、平衡有或无肿瘤患者预后差异的关键（证据等级3，推荐 B）

根据《指南》关于肝移植适应证，国内外标准众多。目前国内尚无统一标准，经专家组充分讨论，现阶段本指南推荐采用美国加州大学旧金山分校（Univer[1]sity of California at San Francisco，UCSF）标准，即：单个肿瘤直径≤6.5cm；肿瘤数目≤3 个， 其中最大肿瘤直径≤4.5 cm，且肿瘤直径总和≤8.0cm；无大血管侵犯。

（二）转化治疗

依据相关指南和共识，转化治疗指不适合手术切除的肝癌患者，经过干预后获得适合手术切除机会，干预手段主要包括有功能的FLR转化和肿瘤学转化。对于潜在可切除肝癌患者进行转化治疗转化为可切除肝癌，再进行以手术切除为主的多学科治疗，提高患者的术后生存。

转化治疗的目标就是消除外科学不可切除因素，实现从不可切除肝癌向可切除肝癌的转化。2024《共识》认为，转化治疗的适用人群主要是CNLCⅠb-Ⅲa期、不适合手术切除但具有潜在切除可能的肝癌患者。下图是2024《共识》中肝癌转化及围手术期治疗路线图。

《原发性肝癌转化及围手术期治疗中国专家共识（2024版）》肝癌转化及围手术期治疗路线图

1、外科学转化

主要指有功能的剩余肝脏体积不足的转化。有功能的剩余肝脏体积 （future liver remnant，FLR）转化是指针对有功能的FLR不足的肝癌患者，短期内增加有功能的FLR。其具体方式包括联合肝脏离断及门脉结扎的分步肝切除术（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）、门静脉栓塞术（portal vein embolization，PVE），ALPPS较 PVE 具 有较高的转化效率（证据等级2，推荐A）

2、肿瘤学转化

肿瘤学转化实质上就是抗肿瘤治疗，与潜在不可切除肝癌的抗肿瘤治疗概念没有任何不同，只是不同情况应选择不同治疗方案。

（1）强效的系统治疗

系统抗肿瘤治疗在不可手术切除的中晚期肝癌中的适应证主要为：CNLC Ⅲa、Ⅲb期肝癌患者，不适合手术切除或TACE治疗的CNLC Ⅱb期肝癌患者，TACE治疗抵抗或TACE治疗失败的肝癌患者。

①系统治疗一线治疗选择

一线治疗选择需考量患者一般体力状态、肝功能状态、肿瘤特征、治疗风险和治疗目标等。靶向联合免疫治疗是系统治疗的优选，对于ICIs治疗禁忌或者不愿意使用的患者可考虑靶向单药，对于高出血风险患者可选择双免疫联合治疗或免疫治疗单药。

肝癌的一线系统治疗包括阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物、索拉非尼、仑伐替尼、多纳非尼、阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗（证据等级Ⅰb，推荐A），或仑伐替尼联合帕博利珠单抗（证据等级Ⅰb，推荐C）。如抗血管生成靶向治疗存在禁忌证，建议考虑度伐利尤单抗联合替西木单抗（证据等级Ⅰb，推荐A）、度伐利尤单抗、替雷丽珠单抗、纳武利尤单抗（证据等级Ⅰb，推荐B）。不适合靶向和免疫治疗患者可考虑FOLFOX方案化疗（证据等级Ⅰb，推荐A）。不适合或拒绝接受标准治疗、且既往未接受过系统性治疗的患者可有条件考虑阿可拉定（证据等级Ⅰb，推荐B）。

②系统治疗二线治疗选择

二线治疗选择需结合一线治疗方案及肿瘤进展情况，酌情考虑一线治疗不良反应。目前获批二线治疗适应证的靶向或免疫治疗单药均为索拉非尼或含奥沙利铂化疗后进展，而二线靶向免疫联合或双免疫联合可能疗效更好。除索拉非尼之外，其他一线治疗方案进展后的二线治疗选择尚无Ⅲ期临床研究支持，从治疗策略上可以考虑序贯靶向治疗或者从靶向治疗转换到免疫治疗或者从免疫治疗转换到靶向治疗，一线免疫联合治疗进展后免疫跨线治疗可能在部分患者中仍有获益。

肝癌的二线系统治疗方案为瑞戈非尼、阿帕替尼、雷莫西尤单抗（AFP≥400 ng/mL）、卡博替尼、帕博利珠单抗（证据等级Ⅰb，推荐A）、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗（证据等级Ⅱb，推荐A），或阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗（证据等级Ⅱb，推荐B）、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（证据等级Ⅱb，推荐B）。

③系统治疗的不良反应处理

抗肿瘤系统治疗前须完善病史、体格检查、实验室和影像学检查，充分评估基本器官功能和肿瘤病情；治疗后，需密切随访，通过症状体征和实验室检查等及时发现、评估、处理系统治疗不良反应。根据不良反应的类型和级别，考虑靶向药物减量、暂停或永久停药，或ICIs药物暂停和永久停用（证据等级Ⅰb，推荐A）。

对免疫治疗不良应严重的晚期肝癌患者，可以使用中药制剂阿可拉定（淫羊藿素软胶囊），具有一定的抗肿瘤作用而没有免疫治疗的副作用。

（3）系统治疗联合局部抗肿瘤治疗

局部抗肿瘤治疗包括介入治疗、消融治疗、放疗等。介入治疗包括肝动脉栓塞化疗（transarterial chemoembolization，TACE）、肝动脉灌注化疗（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）和肝动脉放射粒子植入等。

①系统治疗联合TACE

对于中晚期肝癌，靶向治疗联合TACE对患者生存有一定改善（证据等级Ⅰb，推荐B）；靶向治疗+免疫治疗联合TACE具有较高的肿瘤应答和更好的转化治疗潜能（证据等级Ⅱb，推荐B），期待Ⅲ期临床研究证实；TACE联合免疫治疗有待进一步探索。

②系统治疗联合HAIC

靶向治疗基础上联合采用FOLFOX方案的HAIC治疗可进一步改善晚期肝癌合并PVTT患者的生存情况（证据等级Ⅰb，推荐A）；靶向治疗+免疫治疗联合HAIC对于中晚期肝癌初步显示较高的肿瘤应答、更好生存和转化治疗潜能（证据等级Ⅱb，推荐B）。

③系统治疗联合放疗

对于有症状的局部晚期和（或）转移性肝癌，若条件允许推荐肝脏和（或）血管癌栓或肝外转移灶姑息放射治疗，作为单独的治疗或与系统治疗的序贯治疗（Ⅲ类证据，推荐B）。放疗联合系统治疗及TACE治疗具有潜在协同作用，但仍需前瞻性研究验证。

④系统治疗联合消融

系统治疗联合消融仍有待进一步探索。对中晚期肝癌及合并有PVTT的患者，靶向治疗联合消融可能增强疗效（证据等级Ⅱa，推荐B）；消融联合免疫治疗可能具有协同作用（证据等级Ⅱb，推荐B）。

（三）抗肿瘤治疗

潜在不可切除肝癌需要抗肿瘤治疗，转化治疗未成功转化的肝癌需改变方案进行抗肿瘤治疗。

潜在不可切除肝癌，应该兼顾病人的生命质量和生存期、治疗费用等，选择合适的抗肿瘤治疗方式，包括系统抗肿瘤治疗或/和局部抗肿瘤治疗，或参加合适的临床研究。

未能成功转化的肝癌后续治疗需兼顾基础肝病、前期治疗方式、肿瘤进展特征和患者意愿等因素综合决策。根据疾病进展的方式，及时更换为二线治疗方案，也可选择未曾使用过的一线治疗药物，或联合其他治疗模式（局部治疗联合系统治疗联合姑息治疗），或参加合适的临床研究（证据等级2，推荐A）。

（四）支持、对症治疗

1、抗乙肝病毒治疗

根据相关指南与共识，肝癌患者自确诊即接受对症支持治疗，并纳入肝癌全程管理。HBV相关肝癌患者抗病毒治疗是延缓疾病进展、防止肝癌复发并延长总体生存的重要环节（证据等级Ⅰa，推荐A）。

2、局部抗肿瘤治疗

局部放疗或消融治疗，有时可用于全身情况或/和肝功能较差的肝癌患者的姑息性减负治疗，可收到一定效果。

3、对症治疗

肝癌患者往往合并有肝硬化、脾脏肿大，并因抗肿瘤治疗等导致一系或多系血细胞减少，可考虑给予药物治疗或血制品输注。

中性粒细胞减少患者可酌情给予粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor， G-CSF，包括 PEG-rhG-CSF 和 rhG-CSF）。

血红蛋白＜ 80 g/L的患者，可根据贫血的病因给予铁剂、叶酸、维 生素B12和促红细胞生成素等治疗。

慢性肝病引起血小板减少的患者根据病情需要可以使用重组人血小板生成 素或血小板生成素受体激动剂（如阿伐曲泊帕、芦曲泊帕）等提升血小板计数。

4、最佳支持治疗

对于终末期肝癌患者，应给予最佳支持治疗，应积极进行多学科讨论，及时启动干预措施，包括积极镇痛、纠正低白蛋白血症、加强营养支持，控制合并糖尿病患者的血糖水平，处理腹水、黄疸、肝性脑病、消化 道出血及肝肾综合征等并发症。

针对有症状的骨转移患者，可以使用双膦酸盐类药物或地舒单抗。另外，适度的康复运动可以增强患者的免疫功能。

同时，要重视患者的心理干预，增强患者战胜疾病的信心，把消极心理转化为积极心理，通过舒缓疗护让其享有安全感、舒适感，而减少抑郁与焦虑。

本文对指南和共识的理解仅代表张继红医生个人观点。如有偏差，以指南和共识为准。