小儿川崎病及诊治进展

川崎病(Kawasaki Diseases, KD)又称皮肤粘膜淋巴结综合征(Mucocutaneous lymph node syndrome，MCLS)，是一种主要发生在5岁以下婴幼儿的急性发热出疹性疾病，患儿发病时伴全身性血管炎，所以属血管炎综合征。自1967年日本医生川崎富作首次报道以来，该病在世界范围内都有报道，日本、美国、加拿大、台湾和北京的流行病学研究均显示该病发病率有逐年增高趋势，已经成为北美和日本儿童后天心脏病的主要病因，在我国也是儿科的心血管系统常见病之一。

一、简史

自1967年日本医生川崎富作（Tomisaku Kawasaki） 首次用日文文献报道了自1961年~1967年的50例与其他小儿发热性疾病表现不同的疾病，称皮肤粘膜淋巴结综合征，起初认为是一种良性疾病。直到1965年，病理医生Noboru Tanaka首次发现因为皮肤粘膜淋巴结综合征死亡的患儿心脏冠状动脉内有血栓存在，表明MCLS可能是一种引起患儿致死的严重疾病[3]。1970年Itsuzo Shigematsu等进行了日本第一次全国川崎病普查[3]，发现10例<2yr的患儿在症状好转时死亡，进一步证明MCLS是一种因为心脏受累导致患儿死亡的疾病。1976年美国Hawaii大学的Maria Melish在日本外首次报道了16例MCLS患儿[4]。此后，该病在世界范围内都有报道，称为“川崎病”。另外，有人认为在川崎发现川崎病之前，实际上这个病已经存在，1977年Landing BH和 Larson EJ[5]检查一个 1870年因 “scarlatinal dropsy”死亡的7岁男孩，发现冠状动脉有3个瘤样扩张，内有血栓形成，类似KD, 那时称“结节性动脉周围炎”（Infantile periarteritis nodosa），现在认为，结节性动脉周围炎可能就是川崎病。

二、病因和发病机制

川崎病的病因至今不清，但临床和流行病学资料支持该病的病因可能为感染因素。第一，该病临床5个主要表现发热、皮疹、手掌红肿、眼结膜充血均类似感染性疾病，有时与腺病毒感染、猩红热等感染性疾病较难鉴别，该病有明显的自限性，而且复发率很低，支持感染性疾病；第二，在多数地区有明显的冬/春发病高峰；第三、每次流行都有一个明显的起始地；第四，年龄发病高峰，既婴幼儿发病多，成人及3个月以下小儿少支持似乎一种可以通过胎盘的抗体在起作用，小儿婴儿可以从母亲得到抗体，而成人多数因为隐性感染而产生了免疫力。但是，近30多年来很多学者筛选了无数种微生物的感染证据，但至今未得到阳性结果。最初用标准的细菌、病毒等未能自患儿体液分离到相关的病原体，用患儿体液接种动物也不能复制该病。后来，用现代的分子技术试图从肺病患者或恢复期患儿探察病原体相关核酸的方法也未得到阳性结果。最近研究集中到细菌毒素作为一种超抗原诱发机体的自身免疫反应导致该病，但结果仍然争议很大，有些研究得到了阳性结果的支持，发现川崎病患儿外周血Vβ-T细胞受体水平升高，可能与超抗原发病机制有关，但另外的研究有不能重复出这些结果。有研究表明，川崎病患儿的淋巴细胞调亡与正常对照不同，提示免疫参与了该病的发病。

因为川崎病在亚裔人群发病率显著高于白种人群，进而推测该病可能与遗传基因有关，但 至今未发现某些人类白细胞相关抗原等与该病有关。有学者研究不同种族川崎病患儿分类免疫球蛋白相关抗原提示某些相关基因在日本人群中出现率较白种人高，提示在免疫球蛋白基因方面似乎亚裔人群有容易发生该病的危险性[7]。

最近有学者试图通过先找到一种诊断该病的生化标志物，通过该途径找到病因。这种想法是从E-B病毒发现的过程中受到的启发，在人类发现E-B病毒之前，先找到了诊断该病毒感染的方法，就是嗜异凝集实验，随后分离到了病毒。在川崎病患儿中如果真地能找到一种这样的生化标志物，不但有利于发现病因，更有利于疾病的早期治疗。实际上有学者已经在实验一种金属蛋白酶是否可以特异性地诊断该病，结果有待证明。[^67]

三、病理改变

死亡病例病理检查发现，川崎病的病理改变主要表现为全身非特异性的血管炎症，病程可以分成4个阶段^48,49 ： 第一阶段 (0~9 天)，以小动脉周围炎为特征，此阶段可见心包炎、心肌炎、心内膜炎、心瓣膜炎症及房室传导系统炎症；第二阶段 (12~25 天)，以中型有肌层动脉的全血管炎伴动脉瘤形成及血栓为特征，此阶段也可见到心包炎、心肌炎、心内膜炎和瓣膜炎症；第三阶段 (28~31 天), 表现为冠状动脉和其它中型动脉的内皮增生，血管壁的急性炎症反应消退；第四阶段 (40 天以后)，可见动脉内膜斑痕形成，部分血管狭窄。

川崎病的血管炎与机体的免疫调节系统有关，Leung等首次发现川崎病患儿循环性CD8+ 抑制/细胞毒性T 细胞减少，而循环性自发产生免疫球蛋白的激活的B 细胞增多⁵⁰ 。Furukawa 等^51,52 发现发病急性期外周血单核细胞被激活，免疫系统中大量炎性细胞因子激活^53-55 ，参与了动脉炎的发病过程。有些研究证明细胞炎性因子的激活过程有基因的调空，可能是不同人群患病率不同的原因^56,57。

四、临床表现及诊断

川崎病主要有6个方面的表现（表1）

表1 川崎病的六大主要症状

1、 发烧持续5天以上(含经治疗5天以内退烧的情况)

2、 双眼结膜充血

3、 唇和口腔的变化，口唇发红、草莓舌、口腔和咽喉粘膜弥漫性充血

4、 多形性皮疹

5、 四肢末端变化，（急性期）手足硬性肿胀、掌陌及指趾端充血

（恢复期）指趾端甲床皮肤移行处有膜状脱皮

6、 急性期出现非化脓性颈部淋巴结肿胀

临床可以根据6大主要表现进行临床诊断，但直到现在没有特异性的确诊指标或检查。因为本病的预后好坏与冠状动脉的损害发生与否和程度有关，所以一旦确诊或者怀疑患有该病，应及时正确判断是否发生了冠状动脉病变，及时近早治疗。以下分述该病症状。

1、 5天以上持续发热，占全部患者的94~100%，上呼吸道感染等疾病一般在3天之内就会退热，川崎病一般都要发烧5天以上，其间如果有其他主要症状并存，就可以确诊或怀疑为川崎病。发热多可高达38度以上甚至40度，热型多为驰张热或稽留热。与上呼吸道感染相比，发病初期患者一般状态不佳，食欲不振，精神不好，多数在发病时就比较严重。

2、 双眼球结膜充血，占全部患者的86~90%，双眼结膜充血，但没有眼部的分泌物，口唇干燥发红。

3、 口唇和口腔表现：口唇红肿潮湿占90%，杨梅舌占77%，口腔粘膜弥漫性发红占90%，口唇皲裂、杨梅舌，不出现水疱、脓疱、溃疡和伪膜。

4、 颈部淋巴结肿大，占60~70%，该症状是所有主要症状当中出现频率最低的一个，2岁以下的患儿出现的比例可以低到50%，很多2岁以下患儿不出现颈部淋巴结肿大。颈部淋巴结肿大的症状与进行性的发热同时出现或在发热之前出现，逐渐肿大到鸡蛋大小，患儿因为颈部淋巴结痛而引起注意，但其特征是非化脓性肿大。

5、 多形性皮疹，占91~92%, 皮疹呈现多形性，没有水疱或痂皮。红斑或者是渐渐消退，或者是形成更大的斑，像地图一样。另外一个早期诊断的关键临床表现是“BCG接种部位出现红斑”，即在发热的同时，其他部位出现皮疹之前，在卡介苗接种部位出现显眼的红斑。这一临床表现与卡介苗接种的时间有关。接种后4-6个月内发病的患者出现该红斑的比例最高，接种3年后再发生本病的比例为0。

6、 四肢末端的变化，急性期掌心和脚心出现红斑占87~95%,硬肿占75~76%; 恢复期手指和脚趾尖开始片状脱皮(94~95%),与其他主要症状先后出现，手心和脚心红肿，如同冻疮一样硬肿。发病的第10天到15天，开始出现手指和脚趾的片状脱皮。

以上的6个主要症状中只要出现5个就可以诊断为本病。另外,如果上述的6个症状中只出现4个症状,但通过超声心动检查或心血管造影检查证实了冠状动脉瘤(或者动脉扩大),在除外其它疾病的基础上,可确诊为本病。

川崎病的其它症状和体征包括:

1、 心血管: 听诊体征(心脏杂音、奔马律、心音弱)、心电图的变化(PR、QT间期延长、异常Q波、QRS低电压、ST-T波改变)、心律不齐、胸部X光片心影增大、超声心动图可见改变(心包积液、冠状动脉瘤)、心肌缺血症状、末梢动脉瘤(腋窝等处)。

2、 消化系统: 腹泻、呕吐、腹痛、胆囊肿大、麻痹性肠梗阻、轻度黄疸、血清转氨酶值上升。

3、 血液: 白血球增多、伴核左移,血小板增多,血沉加快、CRP阳性、低白蛋白血症、。α2球蛋白增加、轻度贫血。

4、 尿: 蛋白尿、沉渣中白血球增多。

5、 皮肤: BCG接种部位发红结痂、小脓疱、指甲出现横沟。

6、 呼吸系统: 咳嗽、流鼻涕、肺野出现异常阴影。

7、 关节: 疼痛、肿胀。

8、 神经: 脑脊液中单核细胞增多、惊厥、意识障碍、面神经麻痹、四肢麻痹。

五、发病率

发病率在世界各地差别较大，日本5岁以下儿童年发病率平均为90~112/10万，美国8.0~47.7/10万，英国、加拿大、澳大利亚等国为3.6~3.7/10万，香港1984-1994年川崎病发病率为25.4/10万，我们在北京1995-1999年调查的平均发病率为22.9/10万，亚裔人种发病率显著高于其它人种。

六、心血管并发症

川崎病急性期发热等症状经适当治疗可以恢复，但该病合并心血管系统的并发症，以冠状动脉改变最常见，发生率达20~25%，虽经丙种球蛋白等治疗发生率降低到8%左右，且大部分患者冠状动脉损害处亚临床状态，但有一部分病人在急性期发生心肌炎或冠状动脉瘤血栓形成、破裂导致心肌梗塞而死亡；部分病人发病后期冠状动脉管壁狭窄，发生缺血性心脏病，引起病人致死或致残；另外，冠状动脉损害还可能是未来发生动脉硬化的危险因子之一，严重危害患者的身心健康。

大多数轻度冠状动脉瘤(扩大)在第发病30~60天以内内径恢复正常，又称退缩，主要原因是内膜肥厚所致。大多数中度冠状动脉瘤在发病的第1~2年内退缩,但有一部分可转变为狭窄。重度冠状动脉瘤也称巨大冠状动脉瘤,其大多数由于血栓形成或者内膜增厚而转化为狭窄或闭塞性病变。最后动脉狭窄或死亡的患儿占总数的1-3%。70年代病死率约为2%,最近因治疗管理加强而降低至0.1%。不出现冠状动脉扩大的患儿也会残留血管内膜肥厚等后遗损害,因而具有在将来发生青年期动脉硬化的潜在危险性。

七、治疗

丙种球蛋白治疗对防止冠状动脉瘤的形成非常有效，现状推荐剂量为2g/kg，要求12小时内一次静脉输注。为防止冠状动脉瘤内血栓形成,可给予抗血小板药物，如阿司匹林，开始按30～80mg/kg分3～4次口服，热退或2周后改3～5mg/kg，直到冠状动脉内径恢复正常。轻症患者只需要单独使用阿斯匹林（3-5mg/kg/日）,重症患者可并用华发令、Ticlopmine (抵克力得)等抗凝、抗血小板药物。狭窄性病变年龄较大而且有可能会发生闭塞的患儿也可实行搭桥手术。最近，对已经钙化的冠状动脉内腔进行旋转刀切削的治疗也越来越多。急性心肌梗塞时可使用溶栓疗法。