肝癌分子靶向药物治疗的过去、现在及未来

原发性肝癌是临床常见的消化系统恶性肿瘤，以肝细胞性肝癌（HCC）最为常见，在我国此型约占90%；其次是胆管细胞癌和混合性癌。绝大多数肝癌患者发病隐匿、早期诊断困难，在确诊时已是局部晚期或发生远处转移，手术切除率低，近年来分子靶向药物的发展明显改善患者的治疗效果。精准的联合治疗及合理的序贯治疗，可使患者肿瘤客观缓解率有所提高，无进展生存时间和总的生存时间均有延长。

分子靶向药物治疗是以肝癌细胞过度表达的标志性分子作为靶点，利用分子靶向药物来高效并选择性干扰或阻断癌细胞生长信号传导通路，来达到抑制肝癌细胞生长、降低药物对正常组织细胞毒付作用的目的。

索拉非尼（sorafenib）亦称多吉美（200mg/片）于2008年问世，是德国拜耳公司（Bayer）生产全球首个治疗晚期肝癌的靶向药物，是当前公认的无法手术或远处转移的HCC一线标准治疗，并于2017年正式纳入国家医保报销目录。常规推荐用法为400mg，口服，每日2次，空腹或伴低脂、中脂饮食服用。用药期间最常见的不良反应有腹泻、体重下降、手足综合征、皮疹、心肌缺血以及高血压等，一般发生在治疗开始后的2～6周内。对疑似不良反应的处理包括暂停或减少用量，如需减少剂量，索拉非尼的剂量应减为每日一次，每次400mg，口服。用药期间肿瘤内科医生全程管理患者基础肝病，并定期评估肿瘤进展情况，制定个体化精准的治疗方案。

仑伐替尼（Lenvatinib）亦称乐卫玛(4mg/片),日本卫材公司(Eisai)于2017年生产的一种多靶点受体络氨酸激酶抑制剂，我国国家食品药品监督管理局（CFDA）于2018年9月4日正式批准仑伐替尼一线治疗既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝细胞癌患者。仑伐替尼可以将肝癌患者生存期提高50%，同时减轻了肿瘤负荷，有利于改善患者与肿瘤相关的生活质量。

常规推荐用法为：仑伐替尼需要按照患者体重决定服用剂量

对于体重＜60kg的患者，8mg/天(2粒)，每日一次；

对于体重≥60kg的患者，12mg/天(3粒)，每日一次。

仑伐替尼应在每天固定时间服用，空腹或与食物同服均可。如果患者遗漏一次用药且无法在12小时内服用，无需补服，应按常规用药时间进行下一次服药。常见不良反应为高血压、腹泻、食欲下降、疲劳、手足综合征、蛋白尿、恶心以及甲状腺功能减退等。建议患者要在肿瘤专科医生指导下服药，预防药物不良反应的发生，随时监测肝脏功能及肿瘤的进展。

瑞戈非尼（regorafenib）亦称拜万戈（40mg/片），2017年由德国拜耳公司(Bayer)生产的新型口服多激酶抑制剂，我国国家食品药品监督管理局（CFDA）于2017年2月12日批准瑞戈非尼用于既往接受过索拉非尼治疗无效的HCC患者的二线治疗，给晚期肝癌患者带来了新的希望。常规推荐用法为160mg，口服，每日1次，建议与食物同服，用药3周停药1周。在我国基于个人的安全及耐受性考虑，可能需要中断或降低剂量，也可以考虑采用80～120mg起始剂量逐渐递增。亚洲人群最常见不良反应为手足皮肤反应、肝功能异常（高胆红素血症、丙氨酸氨基转移酶升高、门冬氨酸氨基转移酶升高）和高血压，同时，还要注意疼痛、乏力、腹泻、食欲下降及进食减少等不良反应；最严重的不良反应为重度肝功能损伤、出血、胃肠道穿孔及感染；有血栓、栓塞病史者应谨慎使用超敏反应的患者禁用。同样患者需要在肿瘤内科医生指导下安全用药。

分子靶向药物、免疫治疗与化疗药物、局部微创治疗的联合方案也在不断地应用于肝癌的临床治疗之中。美国FDA批准的纳武利尤单克隆抗体（Nivolumab）和帕博利珠单克隆抗体（Pembrolizumab）用于既往索拉非尼治疗后进展或无法耐受索拉非尼的肝癌病人。目前我国企业自主研发的免疫抑制剂，如卡瑞利珠单克隆抗体、特瑞普利单克隆抗体、信迪利单克隆抗体等正在开展广泛的肝癌临床研究，国产小分子抗血管生成靶向药物阿帕替尼及安罗替尼用于肝癌病人的临床研究亦正在进行中。未来肝癌将迈入综合治疗的时代。