先天性糖基化障碍（病因、分型、临床表现、诊断）

复旦大学附属儿科医院肝病科，库尔班江·阿布都西库尔医生，王建设教授

一、糖基化过程

糖基化是通过酶的催化，糖和蛋白（或脂肪）结合形成糖蛋白（或糖脂）的生物化学过程。糖与蛋白结合（或脂肪）后使蛋白质（或脂肪）与相应器官组织链接，保证其功能正常运行。糖基化过程在正常器官及神经系统发育过程中至关重要。

糖基化的生理过程非常复杂，需要100多个步骤，每个步骤需要相应酶的催化才能完成。每个酶的反应精确有序地对蛋白质（或脂肪）添加特定的糖分子或从蛋白质（或脂肪）去除特定的糖分子。

先天性糖基化障碍的患者通常存在一种或多种糖基化酶的功能缺陷，出现异常糖基化的蛋白（或脂肪），导致功能异常的糖蛋白（或糖脂），从而出现相应的临床表现。

目前为止，科学家们发现118种先天性糖基化障碍，每型均有独特的糖基化酶缺陷。大部分糖基化障碍与N-连接寡聚糖合成异常有关。人体所有细胞均需要按特定顺序合成寡聚糖，形成不同糖链与蛋白结合。寡聚糖对蛋白稳定性及细胞间信号传递所必须，寡聚糖合成异常可能导致不同器官功能的异常。因糖基化过程非常复杂，今后也会不断发现新的先天性糖基化障碍。

二、先天性糖基化障碍分型及命名

先天性糖基化障碍（CDG）是一组罕见的遗传代谢病，影响复杂的糖基化酶代谢过程。先天性糖基化障碍（CDG）根据生物化学通路缺陷发生的部位分为I型及II型，另根据发现疾病的时间顺序添加相应字母。比如，第一次发现的先天性糖基化障碍I型被命名为IA型，第二次发现的I型命名为IB型，以此类推。此外，IX型或IIX型均表示新发现的糖基化障碍，但尚未明确相关基因或酶功能的异常。

先天性糖基化障碍I型（CDG-I）是合成大糖链通路相关的基因异常（导致相应的酶功能缺陷）或大糖链与蛋白结合所需的基因异常（导致相应的酶功能缺陷）。部分CDG-I由于动员小糖单元的酶功能缺陷，或添加小糖单元到蛋白质的酶功能缺陷导致。

先天性糖基化障碍II型（CDG-II）是由于催化改变与蛋白结合糖链结构的酶功能缺陷导致。包括剪除多余糖分子的糖苷酶缺陷，或改变糖分子结构的糖基转移酶的功能缺陷。部分CDG-II由于转运活化的糖分子至高尔基体（细胞的糖基化工厂）的转运蛋白功能缺陷导致。

与先天性糖基化障碍相关的的基因有数百种，部分CDG-II除了蛋白糖基化障碍，同时存在糖脂及糖胺聚糖等糖链合成缺陷。相关基因的严重突变均有可能导致先天性糖基化障碍。

关于先天性糖基化障碍的研究进展迅速，已发现CDG-IA到CDG-IL及IIA到IIF等疾病。多数疾病只有1到2例患者，确切临床表现尚不明确。科学家们努力发现更多的糖基化障碍患者，新的临床表现及新的糖基化障碍相关疾病。

既往先天性糖基化障碍（CDG）命名方式为分型方式（比如PMM2基因缺陷导致致的命名为CDG-IA型），而目前科学家制定了新的命名方式：基因名称-CDG（比如CDG-IA型目前称之为PMM2-CDG）。新的命名方式有助于认识基因与疾病的关系，让家属及科学研究人员精确跟踪病情变化。

三、临床表现

每一位先天性糖基化障碍患儿临床表现及疾病严重程度不同，部分症状到了一定年龄才能表现的比较重。先天性糖基化障碍影响人体多数器官系统。

（一）以下是至今发现与CDG相关的临床表现（患儿可能至少会有3-4种类似表现，强调全面评估的重要性）：

特殊面容（前额突出、杏仁状眼睛、眼窝凹陷、眉毛高拱、耳廓偏大、鼻梁短、鼻梁塌陷、人中偏长且光滑、上唇偏薄且前凸）

特殊的体表特征（乳头内陷、短指或长指畸形、指/趾重叠、指/趾弯曲、全身水肿、皮肤发红或脱皮、皮下脂肪异常分布、多毛、皮肤橘皮样改变）

腹泻、消化或吸收障碍、丢失蛋白型肠病、体重生长缓慢、营养不良

肝脏疾病或肝功能指标异常（白蛋白低下、转氨酶升高、肝肿大、脾肿大，肝硬化、肝纤维化、肝功能衰竭、肝囊肿、胆汁淤积症）

凝血功能异常、出血、血栓形成

腺体功能异常（甲状腺功能低下、高雄激素血症、女性缺乏性发育特征、女性出现男性化特征）

免疫功能异常（免疫球蛋白水平下降、容易感染）

神经系统异常（脑发育不良或脑萎缩、髓鞘化延迟、脑积水、假脑瘤、周围神经系统病变）

肌张力低下、抽搐、发作性肌张力升高、脑中风样发作

运动发育落后、智力障碍

小脑发育不良或小脑萎缩（大脑影像学检查发现）

共济失调（平衡或运动协调能力差）

发音不良，语言落后

眼部异常（斜视、内斜视、白内障、角膜混浊、虹膜缺损、眼球震颤、视网膜病变）、视网膜色素变性（色素性视网膜炎）

脊柱侧弯、脊柱后凸、关节挛缩或屈曲

心脏异常（心包积液、法洛四联症、永存动脉干）

（二）部分先天性糖基化障碍出现的特殊临床表现

先天性糖基化障碍IIC型（SLC35C1-CDG）表现为严重的营养不良、发育落后、小脑畸形、肌张力低下、特殊面容、反复细菌感染及白细胞升高。

先天性糖基化障碍IB型（MPI-CDG）则表现不同，患儿神经系统发育正常，但可能会出现肠道吸收及消化功能严重缺陷，丢失蛋白性肠病、肝功能异常，白蛋白水平低，低血糖、凝血功能障碍，血栓形成。

先天性糖基化障碍IT型（PGM1-CDG）表现为肝功能异常、悬雍垂裂、低血糖、乳酸升高、营养不良、矮小、扩张性心肌病、骨骼肌异常（运动不耐受，横纹肌溶解），性激素异常。

四、诊断

自从1980年首次报道并认识先天性糖基化障碍这组疾病，对此病的认识不断加深，早期诊断及分类方法得到进一步改进。任何不明原因的发育落后、营养不良、脑中风样发作、抽搐、小脑功能异常及肝功能异常的患儿应接受检查并确诊。

大部分先天性糖基化障碍可以通过简单的血液检测确定转铁蛋白糖基化程度进行初步诊断。异常糖基化的转铁蛋白是通过等电聚焦（IEF）方法或电喷雾电离质谱（ESI-MS）检测方法确定。初步诊断糖基化障碍后需要进一步检测基因、酶活性测定及功能试验等进一步确诊。

虽然先天性糖基化障碍被认为是罕见病，越来越多的证据表明此病可能比想象中的要多见。全世界诊断的1200例患者可能只代表所有糖基化障碍病人冰山一角，可以说先天性糖基化障碍病人确诊率很低，实际发病率及患者数量尚不明确，每5000个人中有一例先天性糖基化障碍患者。早期的先天性糖基化障碍病人由于症状与其他遗产代谢病类似而可能被误诊。最常见的PMM2-CDG（CDG-1A）患者有时候被误诊为线粒体疾病或共济失调性脑瘫。

五、先天性糖基化障碍与肝脏疾病

糖蛋白合成是肝脏主要功能之一，过去20年的研究发现众多CDG出现细胞膜及分泌的糖蛋白异常影响肝脏结构及功能，导致脂肪肝、肝纤维化及胆管病变。异常折叠的糖蛋白在内质网蓄积，异常糖基化的血浆蛋白稳定性差，导致高凝或低凝状态。部分CDG病变仅限于肝脏，但多数伴有其他系统病变，包括胃肠道（蛋白丢失性肠病）、低血糖、肌张力低下、发育落后及抽搐。血清铁蛋白糖基化实验（铁蛋白等电聚焦电泳）通过简单而成本低的方法筛查CDG，所有不明原因肝病患者应筛查CDG，合并有其他系统病变的患者尤为如此。

与肝脏相关的CDG大致可分为两大类，单纯表现为肝脏病变或肝脏病变为主的CDG（包括MPI-CDG、TMEM199-CDG、CCDC115-CDG,及ATP6AP1-CDG）及其他系统病变为主但合并有肝脏损害的CDG（包括PMM2-CDG、ALG1-CDG、ALG3-CDG、ALG6-CDG、ALG8-CDG、ALG9-CDG、PGM1-CDG及COG-CDG）。进一步认识及研究CDG相关肝损害不仅有助于早期诊断，早期治疗，也帮助改善CDG患者长期预后。

肝脏病变是CDG常见的表现之一，可出现肝硬化及肝功能衰竭等严重病变。多数CDG报道转氨酶升高，ALT最高值往往出现在发热时或用抗癫痫药物后。肝脏合成的糖蛋白减少，尤其是与凝血功能相关的糖蛋白，包括蛋白C、抗凝血酶III（AT-III）及凝血因子（VII、IX及XI）。常见的肝脏病理改变包括脂肪肝、汇管区周围纤维化及肝细胞肿胀，而极少见到炎症表现。部分患者肝脏病理表现为胆管板发育不良及胆管扩张等典型的纤维囊性病变。肝脏电镜超微结构主要表现为类似于尼曼匹克C（NPC）型的溶酶体包涵体，可能提示NPC2蛋白糖基化异常导致胆固醇转运障碍。然而，与NPC不同，溶酶体内包涵体仅见于肝细胞，枯否细胞溶酶体正常。CDG患者血浆多重溶酶体酶水平升高，提示细胞内转运（富含甘露糖结构）及溶酶体靶标（甘露糖-6-磷酸，Man-6-P）相关糖基化异常。此外，肝细胞脂肪变性多见于汇管区周围，并且杆细胞内脂褐素（lipofuscin），提示三肽氨基肽酶（tripeptidyl peptidase）糖基化水平低下影响蛋白折叠、转运功能及稳定性。

先天性糖基化障碍与多囊肝:虽然多囊肝是少见病，约25%的患者发现内质网表达的PRKCSH或SEC63基因突变。PRKCSH-CDG及SEC63-CDG均与内质网糖基化过程相关且引起多囊肝病，其他内质网糖基化相关的基因突变也可以出现肝脏病变。如，两例ALG3-CDG患者出现肝肿大、胆湖形成、肝纤维化及胆管板发育不良；三例ALG9-CDG患者出现肝肿大，其中一例发现肾囊肿；ALG12-CDG患者虽然没有发现肝肿大，但转氨酶升高；ALG6-CDG患者可出现肝肿大，其中三例肝活检发现肝细胞内异常溶酶体包涵体，但未发现胆管异常；ALG8-CDG可出现严重的转氨酶升高及肝肿大，一例肝穿患者发现肝内外胆管多发囊性扩张，随访时出现胆汁淤积及肾脏微小囊肿；一例新生儿GLS1-CDG患者出现进行性肝肿大74日龄死亡，尸检发现胆管增生扩张、胆汁淤积、脂肪变性、肝纤维化、毛细胆管及肝细胞内胆栓样改变。