乳腺癌内分泌治疗

乳腺癌是我国女性常见的恶性肿瘤，且近年来该病的发生率已居女性恶性肿瘤的首位。随着乳腺癌综合治疗理念的日臻成熟，保乳手术、术后辅助放化疗、内分泌治疗和分子靶向治疗的综合应用使得乳腺癌患者的存活期得到了明显的延长。其中内分泌治疗作为乳腺癌综合治疗的重要组成部分，已受到了广泛的重视，内分泌治疗在乳腺癌综合治疗中占有重要地位，乳腺癌的内分泌治疗具有毒、副反应小，有效期长，治疗期间患者生存质量较高的特点，它可作为术后辅助治疗，术前新辅助治疗亦可作为复发转移后的补救治疗，由于针对降低雌激素水平机理的深入研究，内分泌治疗这一领域正日新月异和逐渐成熟。

一．乳腺癌内分泌治疗的生物学基础

正常乳腺上皮细胞含有多种激素受体，如雌激素受体（ER）﹑孕激素受体（PR）雄激素受体等。乳腺的正常发育生长有赖于多种激素的协调作用，乳腺发生癌变后，部分乳腺癌可以保留全部或部分激素受体，并具功能，其生长与发育受激素环境的影响，即为激素依赖性肿瘤。相反，肿瘤在癌变过程中，受体保留很少或完全丧失，其生长不再受激素的控制与调节，则属非激素依赖性肿瘤。促进激素依赖性乳腺癌生长的主要激素是雌二醇（E₂）其次为雌酮（E₁）。雌激素主要通过由ER介导的基因转录促使癌细胞增殖，并通过影响垂体和其他内分泌器官分泌多肽激素或其他因子而间接影响乳腺癌生长。此外，雌激素尚可通过癌细胞的自分泌和旁分泌机理，促进多种生长因子分泌如胰岛素样生长因子（IGF）表皮生长因子（EGF）等，进一步促进癌细胞（包括非激素依赖性癌细胞）增殖，并对乳腺癌恶性表型的维持起重要作用。乳腺癌内分泌治疗的机理是改变激素依赖性肿瘤生长所需要的内分泌微环境，使肿瘤细胞增殖停止于G₀∕G₁期，从而得到肿瘤的缓解，现有的内分泌治疗手段的目的都是为了抑制﹑去除或干扰雌激素的作用，从而延长患者缓解时间并保持较好的生活质量。

二．乳腺癌内分泌治疗的指征和影响因素

根据激素受体的情况有目的地选择内分泌治疗是十分重要的。ER阳性、PR阳性的乳腺癌被认为是真性激素依赖性肿瘤，即ER具有功能性，此类患者内分泌治疗有效率约为70%；ER阳性、PR阴性的乳腺癌一般认为ER为非功能性或雌激素的刺激不足以启动PR的合成，此类患者内分泌治疗有效率为55%-60%；ER阴性、PR阴性的乳腺癌对内分泌治疗不敏感，有效率一般不超过10%。乳腺癌内分泌治疗的疗效还依赖于以下因素：①患者的月经状态；②乳腺癌细胞是否系激素依赖性肿瘤，即雌、孕激素受体情况；③全身情况（年龄、淋巴结转移情况、肿瘤大小、生长速度、分化程度等）；④其他生物学指标，如表皮生长因子受体（EGFR）、p53、crebB-2、bcl-2等。乳腺癌术后辅助内分泌治疗需要首先判断是否绝经。目前对绝经的定义是：1、双侧卵巢切除术后；2、年龄大于60岁；3、年龄小于60岁，停经大于12个月，没有接受化疗、他莫西芬、托瑞米芬或接受抑制卵巢功能治疗，且FSH及雌二醇水平在绝经后范围内；4、年龄小于60岁，正在服用他莫西芬或托瑞米芬，FSH及雌二醇水平应在绝经后范围内；5、正在接受LH-RH激动剂或抑制剂治疗的患者无法判断是否绝经；6、正在接受化疗的绝经前妇女，停经不能作为判断绝经的依据；7、因为尽管患者在接受化疗后会停止排卵或出现停经，但卵巢功能仍可能正常或有恢复可能。对于化疗引起停经的妇女，如果考虑芳香化酶抑制剂作为内分泌治疗，则需进行卵巢切除或连续多次检测FSH和/或雌二醇水平以确保患者处于绝经状态。

三．乳腺癌内分泌治疗的方法

1.手术治疗

100多年前Beatson首次提出卵巢切除术可使乳腺癌缩小，之后相继有手术切除肾上腺垂体的报道。卵巢切除术，可通过手术或放射治疗，通过阻断雌激素对肿瘤的作用可使肿瘤消退，它主要适用于绝经前和围绝经期（尤其45-50岁）激素受体阳性且淋巴结阳性的高危患者。肾上腺或垂体切除主要用于绝经期后或已去除卵巢的患者，以进一步去除体内雌激素的来源。但是，由于手术切除的并发症以及随之带来的不可逆性已逐渐被药物治疗所代替。

2.药物治疗：目前，治疗上应用最多的乳腺癌内分泌药物有抗雌激素、孕激素类、促黄体（生成）激素-促黄体激素释放素（LH-RH）类似物和芳香化酶抑制剂。

⑴ 抗雌激素药：常用有他莫昔芬、托瑞米芬、屈洛昔芬、雷洛昔芬、氟维司群等。使用注意事项1.用药前检查有视力障碍、肝肾功能不全者慎用。2.对长期服用本品并有血栓栓塞危险的患者，治疗期间应定期检查血象。如有骨转移，在治疗初期需定期检查血钙。在用本品进行2年以上长期治疗期间，要定期对肝功能进行检测。3.当出现异常的阴道出血时，应立即就诊，并进行全面检查。阴道大量出血时应停药。4.用本品治疗的患者有增加子宫内膜癌发生的危险，所以应当进行仔细的妇科检查。5.使用本品可出现突发性卵巢功能性囊肿和月经过多及不规则子宫出血。

⑵ 芳香化酶抑制剂：目前芳香化酶抑制剂在辅助内分泌治疗方面的应用，主要集中在绝经后激素受体阳性的乳腺癌患者。该类药物可引起骨质疏松，使用时注意补充钙源。

⑶ 性腺激素释放激素同类物(LHRH类似物)：下丘脑，垂体与靶腺(肾上腺皮质和卵巢等)之间存在负反馈调节。成年女性下丘脑分泌的促性腺激素与垂体细胞膜上相应受体结合，使垂体前叶释放促性腺激素(促卵泡素FSH和黄体生成素LH)，从而作用于卵泡并释放EH。绝经前妇女的EH主要由卵巢分泌，人工合成的LH-RH类似物或拮抗剂，即促黄体生成素释放激素类似物(LH-Rha)，它竞争性结合垂体前叶的LH-RH受体，减少垂体分泌促性腺激素(LH和FSH)，从而使绝经前妇女EH水平降低到绝经后水平，达到选择性药物垂体切除作用，从而抑制卵巢功能，抑制EH的促肿瘤作用。可以代替卵巢切除术，治疗绝经前复发转移乳癌。此类代表药物主要有戈舍瑞林(诺雷德)和亮丙瑞林(抑那通)两种。

⑷ 孕激素：孕激素(甲孕酮MPA和甲地孕酮MA)可通过改变体内内分泌环境，通过负反馈作用抑制垂体前叶催乳素和促性腺激素，影响雌激素或阻止ER在细胞核内的积蓄而发挥抗乳腺癌作用。在乳腺癌治疗中，大剂量孕激素主要用于复发转移性乳腺癌的解救治疗。此类药物对绝经前及绝经后的患者均有效，ER或PR阳性患者疗效更佳，他莫西芬治疗无效者仍有效，但对骨转移的疗效优于他莫西芬，可作为首选。常用药物有佳迪(醋酸甲地孕酮)，主要用于治疗晚期乳腺癌并可改善晚期肿瘤患者的食欲和恶病质。口服，每日160mg。高剂量：每次160mg，口服，每日2-4次。对伴有严重血栓性静脉炎、血栓栓塞性疾病、严重肝功能损害和因骨转移产生的高钙血症患者禁用。不主张用于乳腺癌的术后辅助治疗。

乳腺癌的内分泌治疗具有毒、副反应小，有效期长，治疗期间患者生存质量较高的特点，为今后治疗乳腺癌提供了一种安全有效的方法。一般的，如果属于绝经前，建议服用他莫西芬（三苯氧胺）治疗2~3年，之后绝经，再换用芳香化酶抑制剂；或者一直服用他莫西芬（三苯氧胺），再换用芳香化酶抑制剂。如果按上述判断属于绝经后，可服用芳香化酶抑制剂5年，如有芳香化酶抑制剂禁忌症或不能耐受芳香化酶抑制剂可服用他莫西芬（三苯氧胺）治疗5年。然而，如何提高乳腺癌内分泌治疗的疗效及克服耐药仍是有待研究的课题。如何合理地组合以及应用的顺序和时机，联合应用时具体药物的选择和剂量仍需进一步研究。