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肿瘤标志物（50种）及其临床意义的最全解读恶性肿瘤在发生和增殖的过程中，由肿瘤细胞（基因表达而合成）分泌的一类物质，或由机体对肿瘤反应而异常产生和（或）升高的一类物质，这类物质称为肿瘤标志物（tumormarker，TM），它反映了肿瘤的存在和生长。肿瘤标记物对肿瘤的存在和生长具有重要的提示意义，临床上，血液肿瘤标记物检测越来越多地受到关注，广泛应用于各种恶性肿瘤的早期诊断。下面解释一下临床上常用的肿瘤标志物（MT）及其临床意义：一、常见通用的TM（肿瘤标记物）01CEA（癌胚抗原）CEA是传统的非特异性广谱TM，正常值≤5ng/mL，CEA诊断肺腺癌阳性率最高达80％以上。升高还可见于结肠癌、直肠癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌等，可用于监测肿瘤的发生、复发和转移。?02、CA125（糖类抗原125）正常值：0.1~35U/mL。CA125是卵巢癌和子宫内膜癌的首选标志物，而且在非小细胞肺癌中阳性率高。轻度升高可见于多种良性疾病，如卵巢肿瘤、子宫肌瘤、宫颈炎、肝硬化及肝炎等。03CA199（糖类抗原19-9）正常值：0.1~37U/mL。是胰腺癌、胃癌以及结直肠癌、胆囊癌的相关标志物。04CA15-3（糖类抗原15-3）正常值：0~32.4U/mL。是乳腺癌辅助诊断（初期敏感性60%，晚期敏感性80%）、术后随访和转移复发的指标之一。在肺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、原发性肝癌中也可见升高。05SCC（鳞状上皮细胞癌抗原）?正常值：<1.5ug/L。是鳞状细胞癌的肿瘤标志物，可用于宫颈癌、肺鳞癌、食管癌、头颈部癌、膀胱癌的辅助诊断，治疗观察和复发监测。06NSE（神经元特异性烯醇化酶）?正常值：<16.3ng/mL。是小细胞肺癌的肿瘤标志物（诊断阳性率91%），还可用于其疗效观察和复发监测。神经母细胞瘤、神经内分泌细胞瘤的血清NSE浓度也可明显升高。二、肺癌血清TM07Pro-GRP（胃泌素前体释放肽片段）?正常值：＜24ng/L。其增高，高度怀疑肺部肿瘤，针对小细胞肺癌的特异性非常高，在较早期病例有较高的阳性率（敏感性达50.3%）。08CYFRA21-1（细胞角蛋白19的片段）?肺癌患者血清CYFRA21-1明显升高，尤其是对肺鳞癌有较高的特异性，灵敏度高达93.8%。血清CYFRA21-1水平与NSCLC临床分期的进展相关。肺癌术后，CYFRA21-1在1~2天内迅速下降至正常水平，如其下降缓慢常提示肿瘤残留。注意，严重肝损伤、肾功能衰竭的患者血清CYFRA21-1可能会假性升高。09TRACP-5b（抗酒石酸酸性磷酸酶5b）?主要来源于破骨细胞，当出现溶骨性损伤时，血中的TRACP-5b增高，故血清TRACP-5b水平可用于监测肺癌等恶性肿瘤骨转移的疾病进程。10sB7-H3（可溶性B7-H3）?在肺癌、前列腺癌、宫颈癌、胃癌等异常表达，通过对肺癌患者sB7-H3、CEA和CYFRA21-1诊断效能进行统计分析，CYFRA21-1的敏感性最高，sB7-H3的特异性最高。11TuM2-PK（肿瘤M2型丙酮酸激酶）?显著升高的TuM2-PK的水平能够提示肺癌患者肿瘤的进展性，对非小细胞肺癌血清检测敏感性达71.64％。三、肝癌血清TM12AFP（甲胎蛋白）正常值0~8.1ng/mL。在排除活动性肝病、生殖腺胚胎瘤和妊娠情况下，血清定量测定AFP>400ng/mL持续四周，或是>200ng/mL持续八周，可诊断为原发性肝癌。?13AFP-L3（甲胎蛋白-L3）AFP-L3是肝癌细胞所特有，被认为是更具特异性的肝癌早期检测的生物标志物，随着癌变程度的增加而相应升高。常用AFP-L3占AFP的百分比（AFP-L3%）作为原发性肝癌的检测指标，目前其常用的临界值是10%，它可以比影像学提前4.0±4.9个月发现直径<2cm的小肝癌。?14DCP（异常凝血酶原）DCP又称PIVKA-Ⅱ是一种在HCC中异常表达的凝血酶原分子，它的表达水平除了是HCC?早期检测的有效血清标志物外，还是预测HCC复发的显著指标。作为AFP的补充，DCP对于AFP阴性的肝癌具有一定的诊断价值，当DCP≥40mAU/mL时诊断早期肝癌的灵敏度和特异度分别为64%和89%，准确度为86.3%。15GPC3（磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3）属于蛋白多糖家族，由于其可以在肝癌细胞中被检测，而不能在良性肝组织中被检测，GPC3有作为诊断早期肝癌标志物的潜力。16OPN（骨桥蛋白）是一个分泌型磷酸化糖蛋白，在肝癌中表达增高。在其他不同类型的恶性肿瘤中也可过表达，如：肺癌、乳腺癌、结肠。17GP73（高尔基蛋白-73）是一种高尔基体跨膜蛋白，可以在患有肝疾病、尤其是肝癌的患者血清中被检测到，其水平与肝硬化病因、肝功能、肿瘤直径无关。18MMP1（基质金属蛋白酶1）MMP1能准确的辨别AEP水平低于20ng/mL的肝细胞癌，因此MMP1可以作为早期诊断肝细胞癌的生物学标志。四、胃癌血清MT19CA72-4（糖类抗原CA72-4）正常：<6U/mL。CA72-4异常升高主要见于人腺癌组织中，是目前公认的诊断胃癌较好的肿瘤标志物，特异性优于CA19-9和CEA。20MG7-AG（人胃癌MG7抗原）?血清MG7-AG含量从浅表性胃炎、胃粘膜糜烂溃疡、萎缩性胃炎/异型增生到胃癌呈递增趋势，胃癌的阳性率51.61%，对早期胃癌有较高的检出率。21PG（胃蛋白酶原）?PG是胃液中胃蛋白酶的无活性前体。过低的PGⅠ和PGⅠ/PGⅡ需要警惕早期胃癌，血清PGⅠ、PGⅡ水平及其比值对胃癌患者的疗效判定及复发情况具有重要的参考意义。22CA50（糖类抗原?50）?在各胃癌中的测定水平和阳性率呈现上升变化，早、中期较低，而晚期患者明显升高，肿瘤标志物水平升高可能和肿瘤的转移扩散存在一定的关系。五、卵巢癌血清TM?除CA125、CA19-9、CEA、AFP等常见肿瘤标志物外，还有如下标志物：23?HCG（绒毛膜促性腺激素）HCG非孕期多为肿瘤产生。β-HCG是各种肿瘤标志物中敏感性和特异性最高的一种，对卵巢原发性绒癌、胚胎癌、混合性生殖细胞肿瘤等诊断价值。24?LDH（乳酸脱氢酶）?总体特异性不强，仅可用于卵巢上皮性癌和生殖细胞肿瘤的检测。25M-CSF（巨噬细胞集落刺激因子）特异性不高，与临床病情进展有关，仍可作为卵巢癌临床诊断及随访的参考指标。26?HE4（人附睾蛋白4）存在于多种肿瘤细胞中，包括卵巢癌、肺癌、结肠癌、乳腺癌等，均有HE4的升高表达，HE4在卵巢癌检测中均有很高的特异性，可用于卵巢癌的早期筛查与诊断。六、乳腺癌血清TM??除了上述提到的CEA和CA15-3外，还有以下指标：27ER和PR（雌激素受体及孕激素受体）目前，ER和PR已经被确定为乳腺癌的生物学标志物。ER和PR阳性的乳腺癌患者大多数内分泌治疗有效，缓解率高，复发率低，预后好。28HER-2（人表皮生长因子受体-2）HER-2在人类乳腺癌中的激活是较常见的，通常表达于激素受体阴性的细胞。HER-2高表达与肿瘤的淋巴结转移、肿瘤分期和不良预后呈正相关，与ER及PR呈负相关，其表达程度越高，疾病预后越差。29TPA（组织多肽抗原）为胚胎性蛋白，存在于肿瘤组织细胞质膜及细胞小体内，研究显示，乳腺癌转移患者TPA的阳性检出率可达86%，高于CA15-3。30CD44（跨膜糖蛋白44）CD44属于跨膜糖蛋白家族成员，介导细胞外基质相互作用。它存在于细胞表面，或以可溶形式存在于恶性肿瘤组织中，可作为预测乳腺癌转移的肿瘤标志物。31VEGF（血管内皮生长因子）研究表明，乳腺癌中VEGF表达明显高于正常乳腺组织，且VEGF高表达的患者易发生肿癌细胞转移和复发，在乳腺癌的治疗及预后有重要意义。七、子宫内膜癌TM??除CA125、CA19-9、ER和PR等可作为子宫内膜癌的相关肿瘤标志物外，还有以下指标：32?MMSET（组蛋白甲基转移酶）MMSET的表达在子宫内膜癌组织中显著高于正常子宫内膜组织，且随着子宫内膜癌恶性的增高其表达比例也在增高，可作为子宫内膜癌发生、发展过程中的独立危险因素。33内脏脂肪素脂肪素与很多肿瘤的发生、发展都有相关性，亦是子宫内膜癌的相关因子。随着子宫内膜组织逐渐增厚和子宫内膜癌的发生、发展，脂肪素表达逐渐升高。34YKL-40（人甲壳质酶蛋白40）是哺乳动物18糖基水解酶家族成员之一，也称为人类软骨糖蛋白-39，在多种恶性肿瘤组织及患者血清中呈高表达，如乳腺癌、结肠癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌等。八、结直肠癌?TM??除了敏感性高的CEA、糖类抗原（CA19-9、CA72-4、CA125等）外，还有：35凝集素DC-SIGN和DC-SIGNR是一类表达在树突状细胞（dendriticcell，DC）表面的特异性受体，对结直肠癌具有早期诊断潜力，在血清和组织中的表达可能影响结直肠癌患者的生存期。36CHGA（人类嗜铬粒蛋白A）神经内分泌细胞分泌的一种蛋白，升高可作为胰腺神经内分泌肿瘤、嗜铬细胞瘤或副神经节瘤的有效标志物。早期结直肠癌组织的CHGA表达降低，提示其可能是一种可用于结直肠癌诊断的新肿瘤标志物。37白介素（interleukin，IL）IL-6可与CEA及CA19-9联合检测结直肠癌，提高诊断阳性率；IL-35在所有结直肠癌组织中均高表达，其表达水平与肿瘤的恶性程度和临床分期高度相关；IL-38与肿瘤分化程度相关。九、前列腺癌血清TM38PSA（前列腺癌特异性抗原）具有器官特异性，使早期、无症状和可治愈阶段的前列腺癌检出率得到明显提高。39?F-PSA/T-PSA比值PSA包括总PSA（T-PSA）和游离PSA（F-PSA）。F-PSA与T-PSA可联合检测，当F-PSA/T-PSA<0.16时，可能提示前列腺癌。十、膀胱癌TM40BTA（膀胱肿瘤抗原）主要为定性检测，BTA检测阳性率高，有研究表明其敏感度可达86.9%，但检测容易受到泌尿系统良性疾病的影响，一般不作为膀胱肿瘤诊断的首选方法，而是作为一种补充膀胱镜的检测手段。41NMP22（核基质蛋白）为核基质蛋白家族特殊的一员，在膀胱恶性肿瘤组织中可检测到较高的水平，广泛分布于尿路移行上皮细胞中，NMP22在恶性肿瘤组织中的表达水平约为正常组织的70倍。42BLCA-4（膀胱癌特异性核基质蛋白4）BLCA-4在与膀胱癌相关的恶性肿瘤组织中存在较高的阳性率，而在正常人的膀胱尿路上皮组织中未见到BLCA-4的阳性结果，因此尿液中BLCA-4的升高对早期筛查和诊断膀胱恶性肿瘤具有重要价值。43miRNA（微小RNA）miRNA的表达与膀胱癌的产生有着密不可分的关系，研究发现，miRNA-99a、miRNA-100、miRNA-101在非肌层浸润性膀胱癌中有较高的表达水平，而miRNA-21、miRNA-373在肌层浸润性膀胱癌中的表达水平较高。44survivin（生存素）和Caspase-3（半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶）在膀胱癌患者中，survivin的过表达与膀胱癌的发生发展有关，Caspase-3是凋亡因子，Survivin过表达可直接或间接抑制Caspase-3的正常表达，从而导致人体正常凋亡失去平衡，最终导致肿瘤发生发展及转移，检测膀胱癌组织中的survivin和Caspase-3表达水平，可作为判断膀胱癌患者术后预后的手段之一。十一、垂体瘤?TM45Ki-67抗原在侵袭性垂体腺瘤中往往呈现高表达，其表达和垂体腺瘤的生长速率明显相关，Ki-67表达范围有助于制定垂体腺瘤治疗计划，并被推荐为常规检查。46端粒酶逆转录酶（TERT）启动子垂体腺瘤患者可出现TERT启动子突变和甲基化改变，TERT启动子甲基化可能是预测垂体腺瘤进展和复发的潜在生物学标志物。47MCM7（微小染色体维持蛋白家族）MCM7的过表达与垂体腺瘤早期进展和复发有着密切关联，MCM7作为一种判断垂体腺瘤临床预后的标志物，其所包含的信息比Ki-67更加丰富，也更加可靠。十二、黑色素瘤?TM48S100B（S100钙结合蛋白B）S100B是目前恶性黑色素瘸中应用最广泛的生物标志分子，特别是转移性黑色素瘤。S100B水平的升高与预后相关，升高的血清S100B水平强烈提示预后不良。49MIA（黑色素瘤活性抑制蛋白）是在恶性黑色素瘤细胞株HTZ-19中分离出的自分泌性肿瘤生长抑制因子，在恶性黑色素瘤细胞中高表达，在角化细胞和非黑色素来源的皮肤肿瘤中多不表达。十三、骨肉瘤?TM50ALP（碱性磷酸酶）ALP是金属酶家族成员之一，在骨肉瘤诊断或预测骨肉瘤患者的预后中具有重要意义。需要注意的是肿瘤标志物（TM）升高时不可轻易诊断为恶性肿瘤，都需要结合其他相关检查、临床症状、体格检查等综合判断；另外，肿瘤标记物连续观察更有意义，突然升高值得注意。
体检和套路是预防误诊漏诊最重要的手段之一前些天，有一则报道，说是一个女大学生，怀孕七个月，发生水肿，有尿蛋白，患者故意隐瞒了怀孕的事实，家属也不知情，医生考虑可能是肾病综合征，结果在治疗的时候发生了致命性的产科疾病，因为子痫发作而丧失了生命，年轻的女大学生和她那个尚未谋面的孩子就此和他们的亲人们永别！看到这个消息后，我在大查房的时候，要求我的下级医生，进修规培和研究生分析发生这场悲剧的原因，他们大多数都强调了医生应该给患者做彩超的必要性。我告诉他们我的分析：“按照诊断学金科玉律，育龄期女性，出现消化道问题，必须首先排除是否妊娠！这里需要强调育龄期，而不是婚否！想到这个问题，就需要认真询问月经史，也许这一关就避免了误诊。患者肚子大，有腹胀，按照腹胀临床套路：气胀、水胀、肿块胀和感觉胀。认真体格检查，腹腔积气可以叩出来肝脏浊音界的改变，水胀可以叩出来移动性浊音，肿块胀可以触及肿块或者是增大的脏器。如果大家还记得上大学的时候学过的中晚期妊娠子宫检查的四步触诊法，应该可能会摸到胎头，还可能摸到胎动和胎儿肢体的活动，如果这样怀疑怀孕，还会当成肾病综合征吗？再说了，就算是患者故意隐瞒怀孕史，家属不知情，作为医生又担心万一不是怀孕将来患者和家属找事，我们可以善意编出来无数的理由，劝患者去做彩超，在彩超机器的显示屏上，那个巨大的胎儿会漏掉吗？”我一直在给我的下级医生们强调，医生看诊，包括眼睛看、耳朵听、鼻子闻、嘴巴问，还需要用手摸（认真体格检查），再按照套路认真逻辑思维，才能尽可能减少误诊漏诊！每次大查房，每一个患者，我都会以身作则做好体格检查，当然，我也会要求我的患者必须接受我下级医生的体格检查。最后我想告诉大家，无论科学怎样发展，无论仪器多么先进，作为临床医生，基本理论、基本技能、基本技术不能丢！体格检查的传统不能丢！否则，不定那一天，我们就碰到了误诊漏诊！
卫健委针对所谓“肿瘤标志物”的通知卫健委接连针对癌症筛查中肿瘤标志物做了指导性意见，而且已经很科学地不叫肿瘤标志物，而称呼生物标志物，意图很明显，批判了一种乱象，因为这种实质性意义的筛查指标引起的困惑和恐慌面有点广～见图多版多类型的早诊早治方案都不推荐使用相关生物标志物检测，主要是基于多方面的考量。首先，尽管生物标志物在疾病诊断中展现出巨大的潜力，能够提供关于疾病发生、发展及预后的关键信息，但其敏感性和特异性在不同疾病、不同阶段往往存在显著差异。这意味着，在某些早期阶段，生物标志物的检测可能无法准确地区分健康个体与疾病患者，从而导致误诊或漏诊。此外，多版多类型的早诊早治方案通常还会综合考虑其他非生物标志物检测方法，如影像学检查、临床表现评估、遗传咨询等，以形成更为全面和准确的诊断体系。这些方法的综合应用能够更好地捕捉疾病的早期迹象，提高诊断的准确性和及时性。