肝癌的介入治疗对上消化道出血的影响与防治对策--内科医生看问题

济南市第四人民医院消化科 张运贵 副主任医师

一、发生机制

上消化道出血是肝癌常见并发症，主要死亡原因之一，上海医科大学肝癌研究所住院病人中上消化道出血占26.97%。约有15%-28%的肝患者直接死于上消化道出血，该并发症包括：食管胃底静脉破裂出血、门静脉高压性胃病、胃粘膜糜烂或溃疡出血、胃肠道转移性肿瘤出血等，机制如下：

（1）上消化道出血的病理基础: ①食管胃底静脉曲张 肝癌75%～90%合并肝硬化门静脉高压或肿瘤压迫门静，门一体静脉交通支开放，食管胃底静脉曲张，当门静脉压力在短时间内显著增高或外力造成静脉破裂，则引起上消化道出血。 ②肝储备功能差，凝血因子合成减少，肝脏对皮质激素、体内毒素灭活能力下降，消化性溃疡、胃肠粘膜病变常见。③门静脉高压性胃病 肝硬化或门静脉癌栓导致门静脉高压，胃肠道淤血，可有少量的渗血或广泛的出血，睥功能亢进，血小板减少，难以自行止血。

（2）介入治疗的影响:

①化疗药物及栓塞剂返流：只选择性插管至肝总动脉或肝固有动脉，化疗药物及碘化油可返流进人肝脏周围脏器的供血动脉，如胃右动脉、胃十二指肠动脉、胆囊动脉，损伤胃十二指肠粘膜，引起急性溃疡或应激性溃疡出血。

②栓塞剂经肝动脉动-门静脉瘘或交通支逆流进入门静脉阻碍血流，引起或加重门静脉高压，诱发食道胃底静脉曲张破裂出血。肝动脉和门静脉之间在肝血窦和周围血管网处有交通支，但在血管造影及少量注人碘油时该交通支并不开放，当较大量碘油充满肝血窦时会引起肝微循环的改变，碘油经交通支返流人门静脉，为急性大出血的主要原因。

③TACE造成肝细胞肿胀，肝功能损害，进一步影响凝血因子的合成，且血管活性物质变化进一步升高门静脉压力；肿瘤坏死后坏死物质进人血液循环，诱发出血。

④出血病例随介入治疗次数增加而增加，反复介入治疗肝动脉严重狭窄或闭塞，易引起返流，诱发出血。

⑤术后剧烈呕吐使贲门粘膜撕裂而出血。随着抗5经色胺受体药物的临床应用，化疗药物很少能再引起剧烈呕吐。

⑥门静脉高压尤其是存在门静脉逆肝血流时，化疗药物对胃肠道粘膜直接损伤，也可随胆汁分泌到肠道，化疗药物抑制骨髓而致血小板生成减少。

（3）肿瘤因素：①门静脉癌栓形成：静脉回流阻力进一步增加；②瘤内动静脉短路：肿瘤内大量动静脉短路使门静脉压力增加；③肝癌结节直接压迫门静脉主干或肝内分支，门静脉压升高。④胃十二指肠转移：肿瘤表面破溃坏死，血管破裂出血。⑤肝癌手术切除、肝静脉结扎、肝动脉插管栓塞化疗等治疗，致门静脉血流不畅，门静脉压力增高，致食管胃底静脉曲张破裂出血。

二、临床表现

肝癌患者，尤其是合并有肝硬化者，出血量较少时，可出现呕血、黑便或柏油样。当出血量大时，可出现喷射状呕血、鲜血便，或突然出现面色苍白、头晕、心悸。出汗、黑蒙或晕厥，四肢湿冷、血压下降、脉搏细数、意识模糊等失血性周围循环衰竭的表现。长期少量失血的患者常伴有面色苍白、乏力等表现。肝功能衰竭出现肝性脑病。

三、诊断

诊断要点：已确诊为肝癌，尤其是合并肝硬化的患者，出现呕血、黑便、鲜血使或出血性休克表现者，即可诊断为并发上消化道出血。血常规、大便潜血、胃镜等检查均有助于诊断。

四、治疗

原则：（1）迅速明确出血原因，积极止血。（2）出血量较多者，积极扩容，纠正休克。（3）积极应用胃肠粘膜保护剂及抗酸剂。（4）去甲肾上腺素加冰盐水间断口服。（5）三腔管压迫止血。（6）内科治疗无效时，可紧急内镜下治疗或介入手术。

（一）一般治疗

吸氧，卧床休息，进温凉流质饮食，出血量大者应禁食；监测生命体征、呕吐物及大便性状，去枕平卧，头偏向一侧，防止窒息。

1. 补充血容量：大出血后，病人血容量不足，首先补充血容量。立即静脉输入5%～10%葡萄糖液，因为急性失血后血液浓缩，血较粘稠，此时输血并不能更有效地改善微循环。因此先输液，或输液、输血同时进行。当收缩压在50mmHg以下时，输液、输血速度要适当加快，甚至加压，尽快把收缩压升高至80～90mmHg水平。输入库存血较多时，每600ml血应静脉补充葡萄糖酸钙10ml。对肝硬化或急性胃粘膜损害的患者采用新鲜血，有心、肺、肾疾患及老年患者要防止肺水肿。

观察病人的一般状况及生命体征，注意颈静脉的充盈情况。血容量已补足的指征有：四肢末端由湿冷、青紫转为温暖、红润；脉搏由快、弱转为正常、有力；收缩压接近正常，脉压差＞4kPa（30mmHg）；尿量＞30ml/h；中心静脉压恢复正常（5～12cmH2O）。

（二）药物治疗:

1．止血药
(1)去甲肾上腺素：兴奋α-肾上腺素能受体，使血管收缩而止血。通常可用去甲肾上腺素8mg，加入冷生理盐水100～200ml，经胃管灌注或口服，每0.5～1h灌注一次，必要时可重复3～4次。下消化道出血时，亦可用该液灌肠止血。应激性溃疡或出血性胃炎避免使用。

（2）凝血酶口服：500-2000U加入适量生理盐水口服或胃管注入，每4-6h一次 ，有局部止血作用。

(3)凝血酶类制剂：立止血(reptilase)从巴西蛇毒液中分离提纯的凝血酶类制剂，有类凝血酶的活性，使纤维蛋白原裂解出纤维蛋白肽A，纤维蛋白单体增多形成纤维蛋白多聚体。由于纤维蛋白单体和纤维蛋白原形成溶于血中的复合体，使血管破损处的微血管通透性减低而不引起血管内凝血。可以静注、肌注或皮下注射。

（4）其它：维生素K1、K3、安络血、止血敏、止血环酸、止血芳酸。
2．抑酸药物：

（1）组胺H2受体拮抗剂和抗酸剂 胃酸在上消化道出血发病中起重要作用，因此抑制胃酸分泌、中和胃酸可止血。消化性溃疡、急性胃粘膜损害、食管裂孔疝、食管炎等引起的出血效果较好。甲氰咪胍、雷尼替丁、法莫替丁等已广泛应用。甲氰咪胍口服后小肠吸收快，1～2h血浓度达高峰，抑酸分泌6h，一般用口服，禁食者用静脉制剂，每次400mg，每4～6h一次。法莫替丁抑酸作用比甲氰咪胍强40倍，每次口服20mg，早晚各一次，静脉滴入每次20mg，每日二次。

食管胃底曲张静脉的出血通常是在粘膜炎症、水肿、糜烂基础上发生，若能维护食管胃底粘膜屏障的完整性，就可能预防出血的发生。质子泵抑制剂如洛赛克通过抑制胃壁细胞的H+-K+ATP酶(质子泵)而抑制胃酸分泌，改变胃内酸碱环境，使胃内pH值24小时都维持在6.0以上，使炎症、水肿、糜烂的粘膜避免胃酸的恶性刺激而得以迅速修复；同时，洛赛克能够为血小板及体液因子创造一个凝血所需要的环境。当pH<5.0时，新形成的凝血块可能被消化，血栓机化形成肉芽而止血的生理过程就会中止，只有pH值>6.0时，体液及血小板所诱导的止血作用才能正常发挥。洛赛克的用法是40mg静脉推注每12小时1次，或早晚各服20mg。其他有兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑等。H2受体拮抗剂难以可靠地增加胃内pH至6，因此使用受限制。

3．降门静脉压药：

(1) 垂体后叶素：使内脏血管床的小动脉和毛细血管前括约肌收缩，减少门静脉血流量及压力。半衰期短，仅能维持约30分钟，对中、小量出血有效，应逐渐减量，切忌骤然停药。大出血时需配合气囊填塞。近年采用周围静脉持续性低流量滴注，剂量0.2～0.3u/min，止血后减为0.1～0.2u/min维持8～12h。副作用有腹痛、腹泻、诱发心绞痛、血压增高等，故高血压、冠心病患者慎用。腹痛出现时可减慢速度，与硝酸甘油、酚妥拉明或钙通道阻滞剂合用可减少此类并发症，不影响其降低门静脉压力的作用。

三甘氨酸赖氨酸加压素(特利加压素) 是一种长效血管加压素类似物。作用与垂体后叶素相似，对心脏无明显影响，平滑肌收缩时间更长，降低门静脉压力的时间延长。用法：l～2mg静脉注射，每6小时1次，24小时后减半，直至出血停止。止血有效率70%，不良反应发生率低，因而是一种安全、有效的新药。

(2) 生长抑素类似物：生长抑素(somatostatin，SS)，选择性收缩内脏血管，减少内脏循环血量30％，降低门静脉压力。对食管下段静脉血管丛有收缩作用，导致食管曲张静脉的血流量减少，降低奇静脉血流量。并且强力抑制各种胃肠激素，减少胃酸和胃蛋白酶分泌，减慢胃肠蠕动，止血效果肯定。目前有14肽天然生长抑素，商品名：思他宁，半衰期极短为1～4.5分钟，治疗时首剂250μg静脉注射，再250μg/h持续静滴24～48h。若中断超过5分钟，应重新注射首剂。另一种是人工合成SS的衍生物奥曲肽(octreotide)，又称善宁(sandostatin)，机制与SS相仿，但半衰期长达90～120分钟，用量为首剂100μg静脉缓注，继以25～50μg/h持续静脉滴注。也可以皮下给药1次/8-12小时。

因无全身血流动力学改变，短期使用没有严重不良反应。常见的有恶心、呕吐、眩晕、颜面发红、高或低血糖反应、腹痛、腹泻等，停药后能自行缓解。孕归、哺乳期妇女、儿童不宜用。有糖尿病者应监测血糖、尿糖。出血停止后，再继续使用24-48小时即可停药。

（三）气囊填塞: 一般用三腔二囊管填塞胃底及食管中、下段止血。食管囊和胃囊注气后的压力要求在4.67～5.33kPa（35～40mmHg），初压可维持12～24h，以后每12h放气一次，视出血情况每次放气5～30min，然后再注气，以防止粘膜受压过久缺血性坏死。另外要每1～2小时用水冲洗胃腔管，以免血凝块堵塞孔洞，影响胃腔管的使用。

（四）内镜下治疗

①硬化剂注射（1%乙氧硬化醇、5%鱼肝油酸钠），组织粘合剂（氰基丙烯酸酯），它在生物组织上迅速固化，与血液接触后即时凝固。注射方法:由于粘合剂的迅速固化，可引起注射针或内镜钳道堵塞，操作时常采用两种方法:一为稀释法，即将粘合剂与碘化油以0.5ml:0.8ml或1ml:1ml的比例稀释，延长了固化时间，且碘化油便于X线监测；二为“三明治”法，即先抽取1ml生理盐水，后抽取0.5ml粘合剂，再抽取0.5ml生理盐水，快速注射。治疗胃静脉曲张出血止血率100%，再出血率约6%～10%，尽管组织粘合剂有较稳定的理化性质，但部分患者仍有一定的并发症，如发热、胸骨后疼痛、食管狭窄、败血症、纵隔炎及固化物脱落导致的复发性出血等。

②橡皮圈曲张静脉套扎术：

③金属钛夹钳夹止血术：将特制的金属钛夹经内镜活检孔送入，对准出血部位，直接将出血的血管或撕裂的粘膜夹住，起到机械压迫止血及“缝合”作用，对非曲张性静脉性活动出血及可见血管残端的出血是一种简便有效方法，也可用于曲张静脉破裂出血。

④激光止血: 供止血的有氩激光（argon laser）及铝钇石榴石激光（Nd.YAG）两种。氩离子束凝固止血术是一种非接触性电凝固术，利用交流电流激发氩气离子化，将能量传递至组织起到凝固作用。该方法不仅用于治疗消化道出血，而且对早期癌肿、良恶性狭窄、息肉、血管畸形等也有较好疗效。并发症主要有穿孔，胃肠胀气也较常见。石榴石激光：光凝照射使局部组织蛋白质凝固，小血管内血栓形成，止血成功率80%～90%，对治疗食管静脉曲张出血尚有争议。合并症有个别发生穿孔、气腹以及照射后形成溃疡，导致迟发性大出血等。

⑤内镜下喷洒或注射止血剂：如孟氏液（Monsell）、去甲肾上腺素、凝血酶、生物蛋白胶、无水乙醇、肾上腺素、立止血等。孟氏液是一种碱式硫酸铁，强烈收敛作用。促进血小板及纤维蛋白血栓形成，并使红细胞聚集、血液加速凝固。常用浓度5%～10%，每次50～100ml。原液可使平滑肌剧烈痉挛，拔镜困难，不宜使用。有效率85%～90%。去甲肾上腺素可用8mg加入等渗盐水20ml使用，止血有效率80%。经内镜用稀浓度即1/10000肾上腺素作出血灶周围粘膜下注射，使局部血管收缩，周围组织肿胀压迫血管，暂时止血。

⑥高频电凝、微波、热探头：高频电凝止血必须确定出血的血管方能进行，决不能盲目操作。要求病灶周围干净，止血前先用冰水洗胃。对出血凶猛的食管静脉曲张出血，电凝并不适宜。用凝固电流在出血灶周围电凝，使粘膜下层或肌层的血管凝缩，最后电凝出血血管。

（五）介入治疗：

1.动脉栓塞：选择性血管造影，向动脉内灌注垂体加压素，0.1～0.2u/min连续20min，仍出血不止时，浓度加大至0.4u/min。栓塞一般用明胶海绵或钢丝圈，使出血的血管被堵塞而止血。

2.TIPSS：

3.胃冠状静脉栓塞术：

（六）手术治疗：急症手术并发症及病死率高，尽可能先内科止血治疗，当内科止血无效，而出血部位明确时，才考虑手术治疗。适应证：

（1）非手术治疗无效，患者肝功能及全身情况可耐受手术；
（2）无黄疽、腹水，肿瘤已先期切除或肿瘤较小、肝功能代偿者；
（3）肝癌切除术前已有明显食管胃底静脉曲张的患者，预计在切除肝癌同时可耐受食管胃底静脉曲张治疗手术，即使不能切除，亦可行肝动脉插管化疗、肝动脉栓塞治疗或肿瘤部分注射无水酒精硬化或微波治疗等。

（七）判断是否继续出血

上不能单凭血红蛋白的下降或柏油样便来判断出血是否继续。因为一次出血后，血红蛋白下降有一个过程，出血1000ml，柏油样便可持续1～3天，大便隐血可达1周。有下列表现，应认为有继续出血。

（1）反复呕血、黑粪次数及量增多，或排出暗红、鲜红色血便。

（2）胃管抽出物有较多新鲜血。

（3）在24h内经积极输液、输血仍不能稳定血压和脉搏，一般状况未见改善；或经过迅速输液、输血后，中心静脉压仍在下降。

（4）血红蛋白、红细胞计数与红细胞压积继续下降，网织细胞计数持续增高。

（5）肠鸣音活跃。该指征仅作参考，肠道内有积血时肠鸣音亦可活跃。

五、预防

1.注意饮食、休息及排便情况

2.口服降门脉压药物：心得安、心痛定

3. 介入治疗后出血的预防：细胞毒性药物直接对胃肠粘膜有毒性作用，若剂量较大或栓塞物质Lipiodol进入胃十二指肠动脉和胃右动脉，阻塞胃的末梢营养血管，可造成胃粘膜缺血，动脉内膜炎，甚至坏死合并出血。预防的关键在于防止化疗栓塞物返流。

以下措施有助于预防出血的发生：（1）治疗前充分了解肝癌临床类型、分期、肝功能状况、食管胃底静脉曲张及门静脉癌栓这五个方面。（2）对有出血倾向者，减少化疗药物、栓塞剂及肝素用量，常规应用洛赛克等质子泵抑制剂或先行部分脾栓塞术，应用抗组胺药物减轻呕吐。（3）化疗前行肝动脉及间接门静脉造影，明确肝动脉导管尖端所在的部位、灌注范围及门静脉血流状态，若发现门静脉存在逆肝血流，则宜放弃肝动脉栓塞。化疗期间动态监测门静脉压力变化，若发现门静脉压过高(大于3.45kPa)，应减少化疗次数及用药剂量，并使用心得安降低门静脉压。（4）完善插管技术，应用小口径导管，超选至肝段动脉，减少返流；超选困难者可先用明胶海绵栓塞胃十二指肠动脉。 (5)注入化疗药物及栓塞剂时速度应缓慢，让血流将药物“冲入”肿瘤区；以减少返流到胃肠道的机会及剂量，也有利于栓塞性脉管炎的预防。 (6)肝癌术后复发的病人，若复发灶多且小，动脉血供不丰富，而胃十二指肠动脉血液较丰富，宜用钢圈栓塞此动脉后，才行Lipi-odl栓塞，X射线监视下注药，是有效避免返流的手段；(7)肝癌血供非常丰富时，不必要求超选择插管，置于肝总动脉缓慢注药，亦可避免返流，且减少暴露X线的时间。（8）存在肝动脉-门静脉瘘者应先堵塞瘘道再行化疗栓塞治疗。