三甲
刘红利
主任医师
武汉协和医院
肿瘤中心
认识化疗不良反应----骨髓抑制
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骨髓抑制
一、中性粒细胞减少
中性粒细胞（ANC）减少是化疗的主要剂量限制性毒性，可增加患者感染的危险性，导致化疗剂量的减少与时间的延误。约25-40%接受常规化疗的患者会出现中性粒细胞减少性发热（FN），当ANC<1,500/mm3，感染危险性增加；当ANC<500/mm3，严重感染的危险性明显增加。当ANC<100/mm3，10%～20%或更多的患者会发生菌血症。
不同化疗药物对血液系统的影响不同。
化疗药物所致中性粒细胞减少症的严重程度
化疗药物 | 中性粒细胞减少 严重程度 | 中性粒细胞减少最低点（天） （因药物用法而异） | 中性粒细胞减少恢复时间（天） |
蒽环类 | III | 10~14 | 21~24 |
米托蒽醌 | III | 6~15 | 21 |
白消安 | III | 延长 | 1月~2年 |
卡莫司汀 | III | 5~6周 | 6~8周 |
阿糖胞苷 | III | 7~9 12~24 | 12（第一） 22~34（第二） |
达卡巴嗪 | III | 14~28 | 28~35 |
放线菌素D | III | 14~21 | 35~46 |
甲氨蝶呤 | III | 4~7 12~21 | 7~13（第一） 15~29（第二） |
尼莫司汀 | III | 28~42 | 42~56 |
紫杉醇 | III | 10~12 | 15~21 |
烷化剂 | II | 10~21 | 18~40 |
足叶乙甙 | II | 7~14 | 20 |
氟尿嘧啶 | II | 9~14 | 25 |
羟基脲 | II | 7 | 14~21 |
丝裂霉素 | II | 28~42 | 42~56 |
甲基卞肼 | II | 25~36 | 35~50 |
抗嘌呤类 | II | 7~14 | 14~21 |
卡铂 | I~II | 19~21 | 28 |
苯丁酸氮芥 | I~II | 7~14 | 28~35 |
顺铂 | I | 6~26 | 21~45 |
链脲霉素 | I~II | 7~14 | 21 |
长春碱 | I~II | 5~10 | 12~24 |
除与化疗药物有关外，下列因素增加了中性粒细胞减少性发热的危险性：曾有化疗所致的严重粒细胞减少，多次化疗史，骨盆等扁骨放疗史；患者年龄> 65 岁，女性，ECOG2以上，营养状态差，免疫功能紊乱；肿瘤侵犯骨髓，肿瘤晚期或未控；伴有肝、肺、心血管等疾病。
[治疗原则]
1．加强全身支持治疗，环境净化、口腔清洁、良好的护理照顾可以减少并发症的发生。
2．预防性应用集落刺激因子（CSFs）可减轻中性粒细胞减少症的持续时间与严重程度，并可预防致命合并症的发生。
3．粒细胞缺乏伴未控感染时，考虑输注粒细胞。
[处方用药]
1．CSFs应用
（1）预防粒细胞减少：
G-CSF或 GM-CSF 5μg/kg/天 皮下注射
化疗结束后1~3天开始，至ANC从最低点（post-nadir）恢复至正常。
Pegfilgrastim 6mg/次 皮下注射
化疗结束后1~3天开始，每疗程（3周）重复
（2）治疗粒细胞减少：
G-CSF或 GM-CSF 5μg/kg/天 皮下注射
化疗后出现粒细胞减少（ANC<1,500/mm3）或粒细胞缺乏（ANC<500/mm3）时用CSF，至ANC从最低点（post-nadir）恢复至正常。
[注意事项]部分患者用CSF可能引起骨痛，用镇痛药或停药后可缓解。
2．粒细胞输注：每次输注粒细胞≥ 1.0~3.0×1010，可酌情重复。
粒细胞输注标准：
ANC<500/mm3伴严重感染应用适当的抗生素24~48h无效；
ANC<500/mm3伴不明原因发热用广谱抗生素无效。
[注意事项]
骨髓严重抑制时，输注异体WBC可能会出现致命的输血性移植物抗宿主病（tGVHD），应予足够重视。
粒细胞数>500/mm3或感染控制即应停止输注粒细胞。输注粒细胞可能出现寒战、发热等症状，用消炎镇痛药可缓解。
二．贫血
贫血是一种常见的病征，原因是多样的。癌症患者常伴有贫血，其可能的原因有：出血、溶血、骨髓浸润、营养不良、内照射等，化疗所致的骨髓抑制，是重要的癌症患者贫血的原因。而增加化疗剂量、多疗程重复化疗，较常规化疗更易损伤干细胞，导致癌症患者贫血。约40%癌症患者接受顺铂化疗后可出现贫血。贫血会影响癌症患者的生活质量，甚至影响疗效。促红细胞生成素（EPO）的应用，可使化疗所致贫血患者的血红蛋白（Hb）增加，输血量减少，生活质量提高。
[治疗原则]
接受化疗的癌症患者，出现贫血时，应查明贫血的原因，予以对因治疗。如排除其他原因，可用EPO治疗。如Hb为 10-11 g/dL, 考虑用EPO治疗，如Hb<10 g/dL，强烈推荐用用EPO治疗。如贫血症状严重或Hb低于8g/dL时，可考虑输注红细胞（RBC）治疗。
[处方用药]
1．促红素应用：
（1）EPO 150 u/kg/次 皮下注射 每周3次
如4周后无效，增加剂量至300 u/kg/次，用法同上，如8周后仍无效，停用EPO。
（2）EPO 40,000 u/次 皮下注射 每周一次
如6周后无效，增加剂量至60,000 u /次，用法同上，如12周后仍无效，停用EPO。
（3）Darbepoetin 200 ug/次 皮下注射 每2周一次
如6周后无效，增加剂量至300 ug /次，用法同上，如12周后仍无效，停用EPO。
[点评]
1) 如2周内Hb增加1 g/dL以上，促红素剂量应减少25%。如Hb升至12 g/dL以上，停止使用促红素。
2) 如Hb再次降至12 g/dL以下，再次开始用促红素，剂量较前减少25%。
3) 缺铁会影响EPO的疗效。
4) 用EPO 2周后Hb未能升高0.5g/dL或血清铁蛋白未能升高400ng/mL，预示可能EPO无效。
[注意事项]
1）高血压患者用促红素前需控制血压，并在用药过程监控血压。
2）有血栓形成可能的患者，控制Hb在11~12 g/dL，以减少血栓形成的可能。
3）对促红素失效的患者，应考虑单纯红细胞再生障碍的可能，如有发生，停用促红素。
2． RBC输注： RBC 200~300mL（2~3U）/次 静脉输注。
贫血症状严重或Hb低于8g/dL时考虑输注RBC以及时纠正贫血。
[点评]
输注RBC 1U可增加血中Hb1g/dl。
[注意事项]
输注RBC，可能会导致：（1）输血反应；（2）增加传染病毒性肝炎的机会；（3）铁负荷过重。
三．血小板减少
接受化疗、内照射等治疗的癌症患者，常常发生血小板减少，从而增加患者出血的危险。目前，在肿瘤学方面，血小板输注仍是预防与治疗血小板减少的主要方法。而白细胞介素-11也是可选择的方法。
[治疗原则]
在肿瘤学方面，血小板输注仍是预防与治疗血小板减少的主要方法。血小板减少并伴有活动性出血或需接受侵入性操作的患者，又或血小板减少严重需预防出血的患者，考虑输注血小板。而奥普瑞白介素获准用于预防化疗后严重血小板减少症，以减少血小板输注。
[处方用药]
1．血小板： 1U/10kg/次 或4~6U/次 静脉输注
输注血小板标准：
①血小板≤5,000×109/L；
②血小板6,000~10,000×109/L，伴有出血倾向或发热38℃或急性感染；
③血小板11,000~20,000×109/L,伴有出血；
④血小板>20,000×109/L，伴有威胁生命的出血。
[点评]
（1）血小板计数≥20,000×109/L时，患者极少发生自发性出血。研究表明，接受化疗的癌症患者能够耐受血小板低至5000~10,000×109/L。
（2）每输注1U血小板，可增加体内血小板5,000~10,000×109/L。
[注意事项]
每日输注血小板<24U。
[处方用药]
2．奥普瑞白介素 50 g/kg/天 皮下注射
化疗结束后6～24小时开始，至血小板计数从最低点（post-nadir）50,000/L。 恢复至
[点评]
（1）奥普瑞白介素（Oprelvekin）[重组人白细胞介素-1 1（rHu IL-11）]，刺激巨核细胞增殖并诱导其成熟，导致血小板产生增加。
（2）奥普瑞白介素获准用于预防化疗后严重血小板减少症，以减少血小板输注。开始用药后5～9天，血小板计数开始上升；停止用药后血小板计数仍持续上升，７天后开始回落14天恢复正常。
[注意事项]
奥普瑞白介素可引起液体潴留（表现为外周性水肿、呼吸困难），贫血等。
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