男性勃起功能障碍的治疗进展

许小林 综述 徐月敏 审校

上海交通大学附属第六人民医院泌尿外科 (上海 200233)

【摘要】 男性勃起功能障碍病因学复杂，发病机制与多种因素相关，是一种高度个性化的疾病，在临床治疗上颇为复杂，需要针对不同病情采取相应的治疗措施。本文就近几年对男性勃起功能障碍治疗方面的研究进展进行综述。

【关键词】 勃起功能障碍；治疗

勃起功能障碍（Erectile Dysfunction，ED）是指阴茎持续或经常不能达到和/或维持足够的勃起状态以进行满意的性交。其发病率非常高，1995年全世界约有1.52亿男性患有ED，估计2025年将有3.22亿^[1]。2000年美国麻省男子增龄研究(MMAS)显示：4O～69岁男性ED年发病率为2.6％，总发病率为44％。由于不同患者病情特异性大,选择的治疗方法也多种多样,有第一线的性心理治疗、口服药物和负压式辅助装置等；第二线的经尿道内给药以及海绵体内药物注射；第三线假体植入手术治疗等。另外基因治疗的研究得到飞速发展,并取得了可喜的成果。

一、药物治疗

（一）口服药物治疗

1．PDE5抑制剂 勃起过程是在神经、内分泌调节下阴茎血流动力学改变而引发的生理现象。其中一氧化氮（NO）是这一过程中重要的神经递质，通过激活细胞质内的鸟苷酸环化酶，使GTP 转化为cGMP,后者作为第二信使介导一系列的生化反应,导致平滑肌舒张和阴茎勃起。而PDE5促进cGMP水解成为5-GMP从而失活,限制阴茎平滑肌舒张，使阴茎疲软。PDE5抑制剂的结构与cGMP相似，竞争性抑制cGMP与PDE5结合使PDE5失活，减少cGMP水解，诱发并增强阴茎勃起这一正常的生理过程。目前在临床应用的PDE5抑制剂主要有3种，即西地那非、伐地那非和他达那非。

西地那非是第一种注册使用的口服PDE5抑制剂，它的出现明显提高了患者获得和保持勃起的功能，已有大量的临床实验充分证实了西地那非对ED治疗的有效性和安全性,成为大多数患者的首选药物，而且长期服用有效。对口服西地那非的患者随访36周和52周，有效率分别为92％、89％。为了进一步证实西地那非的疗效,近年来有人对411例不同原因的ED患者，以及71例同时患有糖尿病的患者实验研究，口服西地那非12周后，69％的患者有明显勃起功能改善，而给予安慰剂有效率仅为18％^[2]。西地那非还能改善难治性疾病患者的勃起功能，如冠状动脉疾病、外周血管疾病、冠状动脉搭桥术后、高血压病、脊髓损伤、前列腺根治性术后、经尿道前列腺切除术后等^[3]。Viswaroop等^[4]比较服用西地那非与阴茎海绵体内注射罂粟碱的实验疗效，结果显示两者同样有效,无明显差别。

伐地那非也是一种强有力的选择性PDE5抑制剂，早期就有实验证实，10mg和20mg伐地那非治疗12周，57％和72％的患者有显著的勃起功能改善，给予安慰剂13％有勃起功能改善。最近，伐地那非的使用趋向于脊髓损伤导致ED的患者。Giuliano等^[5]认为伐地那非治疗脊髓损伤性ED安全、有效，他们对418例脊髓损伤6个月以上的患者，随机分为伐地那非治疗组和安慰剂组，12周后经伐地那非治疗的患者76％获得满意的勃起，59％能保持勃起状态，19％成功射精，安慰剂组分别为41％、22％、10％，两组间有显著差别，从而充分证实了伐地那非能提高勃起及射精功能。伐地那非的副作用轻微，脊髓损伤患者耐受性好，但对其提高射精功能的机制尚不明了。伐地那非还能明显提高前列腺切除术后ED患者性生活质量及其伴侣的满意度^[6]。

他达拉非是另外一种新型的PDE5抑制剂，同样能快速吸收但比西地那非及伐地那非药效持续时间长，且不受饮食影响，给予单剂量可以有效持续36h，而西地那非持续时间为6h。Ronald等^[7]进行11项研究综合分析了2102例ED病例，口服10mg他达那非12周，患者有效率达到20％～47％，采用20mg剂量有效率为72％～91％，安慰剂组为20％～47％。且副作用轻微，由于副作用而放弃治疗的患者安慰剂组为1.3％，10mg剂量组1.6％，20mg剂量组3.2％。Raymond等^[8]报道他达那非明显提高ED患者的满意度，试验分为10mg剂量组及20mg剂量组,并给予安慰剂组对照,轻度患者两种剂量他达那非治疗后满意度分别为55％和72％，安慰剂组为33％；中度患者3组的满意度分别为60％、65％、19％；重度患者分别为32％、49％、9％。而且他达那非适用于各种族患者，Abraham等^[9]对1911名来自3个不同种族的患者予以20mg他达那非治疗12周，结果证实不同种族患者同样有效，IIEF－5评分明显提高。并且耐受性好，仅有2.8％的患者因为副作用而放弃治疗。

2. 其他药物 育亨宾是一种吲哚类生物碱，在PDE5抑制剂出现以前，它经常作为一种常用的口服药物治疗ED，1976年由FDA提出使用。尽管它能提高性冲动，但此效果至今未在临床证实有效。而且会引起血压上升、心率加快，出现易怒、颤抖等症状。目前仅有一项小型研究数据证实有效，并不能得出其有效性和安全性的结论，因此目前不推荐育亨宾作为ED治疗的药物^[10]。

阿朴吗啡是一种中枢性激动剂，通过兴奋下丘脑中的优先区域和室旁核多巴胺受体释放大量的Oxytocin至脊髓，从而引起阴茎的血管和平滑肌舒张。舌下型阿朴吗啡作为一种传统药物广泛应用于各种不同类型的ED，明显改善勃起功能并增加性交频率。其他药物治疗无效的患者给予阿朴吗啡，86％的患者能取得满意的疗效，最能起效的剂量为3mg，提高剂量不能相应提高效果,数据显示2mg、3mg和4mg的阿朴吗啡在双盲治疗中，33％、50％和50.2％的患者获得满意的勃起^[11]。

另外，黑色素受体激动剂皮下给药型PT－141，对于心理性或器质性ED，在没有任何刺激的情况下诱发勃起率可达85%，而安慰剂组仅为5%；轻、中度ED患者，口服酚妥拉明有效率在40 %～60 %左右；对合并抑郁症的患者，盐酸曲唑酮有良好的效果，其作用机理是阻碍性中枢神经对5－羟色胺的再摄取以及对阴茎海绵体的交感神经的阻断作用。

3. 激素替代药物 睾丸激素是人体内重要的性激素，在阴茎勃起生理过程的调节中，与PDE5一样,对一氧化氮合酶(NOS)的表达起着重要的作用。保守估计，当前ED患者中大约有12％睾丸激素低于正常，而睾酮替代疗法对此类患者有效，能明显改善性功能及性欲。睾丸激素单独治疗，能达到57％的有效率。然而，由于ED病理生理的特异性，单独使用有时不能达到满意的效果，联合应用西地那非能显著改善勃起功能。对PDE5抑制剂治疗无效的患者，予以睾丸激素口服治疗2周，待睾酮水平恢复正常，再以100mg西地那非口服，70％的患者能获得满意的勃起^[12]。值得一提的是，早期前列腺癌已证实是内分泌激素依赖性的，所以在进行这种治疗之前，有必要进行PSA测定、前列腺指检，必要时行前列腺活检以排除前列腺癌的可能 ^[13]。

（二）局部药物治疗

1. 尿道内给药 这类治疗方法是将前列腺素E1（PGE1）制成颗粒状，经一种MUSE装置从尿道外口置入尿道，有效率在5O％～7O％之间。然而有关市场跟踪调查表明其使用情况并不令人满意，而且首次给药大约3％的患者出现血压过低等表现。但相对于阴茎海绵体注射来说它是一种非侵入性治疗，可以作为不适合或者对PDE5抑制剂治疗无效的一种选择。同时联合阴茎负压式装置或者口服PDE5抑制剂治疗，比单独使用效果更好^[10]。但剂量、安全性有待于进一步研究。

2. 阴茎海绵体注射 作为第一种ED的治疗方式，曾经被认为是一个划时代的发现。即使在今天，它以其安全、高效、满意度高的优点仍是一种不可缺少的选择。罂粟碱和前列腺素1（PGE1）是主要治疗药物，其中70％的患者使用PGE1。前列腺根治术后，对西地那非治疗无效的ED患者，采取阴茎海绵体血管活性药物注射，有效率达85％。对神经源性ED其疗效优于西地那非，西地那非治疗无效后使用阴茎海绵体注射有效率可达到88％。同时也是糖尿病ED患者的普遍选择，安全性高，至今没有引起阴茎持续勃起的报道^[14]。此方法的缺点是有侵入性，因此，放弃的几率仍然很高。Perimenis等^[14]随访38例糖尿病ED患者发现，最初均由于严重ED采用阴茎海绵体注射疗法，然而坚持使用的患者逐年减少，平均10年减少50％。大部分患者起初对低剂量PGE1治疗有效，逐渐需要更大剂量才能起效，或逐渐需要混合药物。因此，取得满意疗效的关键点在于调整剂量和注射的方法。

二、负压式阴茎勃起辅助器

这种方法使阴茎被动充血，然后压缩环置于阴茎根部以阻止血液回流，从而维持勃起状态，1985年最初使用，获得了高达88．8％的疗效。对于口服药物治疗无效的患者来说，它是一个安全、有效的选择。根据两年随访结果，其满意率达27％～74％。由于不是自然充血过程，规定的维持时间不能超过30分钟，所以长期使用这种装置的患者不多,大部分患者3个月后就不再使用。一项旨在比较负压式阴茎勃起辅助器和西地那非治疗的调查显示, 66.6％的患者选择西地那非，33.3％选择前者，但是将负压式阴茎勃起辅助器与西地那非、尿道内给药或海绵体注射等方法联合应用则能大大提高疗效^[15]。

三、手术治疗

1.阴茎假体 在ED治疗方法中,假体植入的满意率最高。Mulhall报道^[16]，阴茎假体植入后，患者及其性伴侣满意率、生活质量改善达70%～87％，术后联合应用西地那非效果更好。阴茎假体可分为两种基本类型：可膨胀型和不可膨胀型，由于可膨胀型阴茎假体装置更符合生理性勃起，得到多数患者的青睐。然而假体植入具有两个严重的并发症，就是感染和机器故障。感染是最主要的、具有破坏性的并发症，常见于术后6个月，多见于表皮革兰氏阳性菌感染^[17]。针对这一并发症，当前的可膨胀假体在不断改良，带有抗生素外衣的装置和带有亲水性外衣装置明显减少感染率。研究证实使用带抗生素外衣的装置，6个月内感染率从1.61％减少至0.68％，具有统计学意义^[18]。类似研究证实，亲水性装置在手术前浸泡于抗生素液体后使用，进行一年随访，感染率1.06％，未使用者感染率为2.07％^[19]。可膨胀型假体机器故障问题似乎比感染少见，而且近年来设计的类型大大提高了装置的可靠性，大部分机器故障发生于假体植入的4年后，重新安装和假体的移除等情况减少机器故障发生率，据估计，当前应用的三件套装置5年内有效率为90％～95％。

2.阴茎动脉重建手术 骨盆骨折或者会阴部外伤后ED往往存在动脉血管狭窄或者供血不足，需要通过动脉血管的重建增加阴茎血流灌入量，恢复正常勃起。Sarramon等采用腹壁下动脉－阴茎背动脉吻合,或阴茎背深静脉动脉化，术后27％～94％的患者能在不依赖药物的情况下勃起，15％～47％获得足以完成性交的勃起,国际勃起功能问卷(IIEF)评估也肯定了动脉重建能改善阴茎勃起功能。Drogo等报道^[10]42名患者接受腹壁下动脉与阴茎背动脉吻合，8名接受腹壁下动脉与阴茎背静脉吻合，术后满意率达36％～91％。

3.阴茎静脉手术 因各种原因引起静脉漏，而动脉血流正常，需要手术结扎、切除或者栓塞静脉等，使阴茎海绵体内压上升从而恢复正常勃起。术后1年以上的随访发现超过50％的患者勃起功能明显改善，然而复发率较高。Hsien-sheng Wen等^[20]认为对静脉血管性ED患者采用静脉手术合并西地那非治疗是一种鼓舞人心的治疗方法。他们把128名患者分成两组，65名患者接受静脉结扎、剥离手术，再口服12.5－100mg西地那非治疗，手术前后IIEF－5评分为9.2 ± 5.0和15.1 ± 5.0，再口服西地那非后评分为20.1 ± 5.4；对照组63名患者单纯口服100mg西地那非，治疗前后评分为9.4 ± 3.9、10.7 ± 3.5，结果具有统计学意义。

四、基因治疗

这种治疗方法作为医学发展新生时代的代表得到密切关注。阴茎具有突于体外、易于接近等结构优势和钾离子通道的存在，成为适合基因转移治疗的天然理想器官。因此这方面的研究层出不穷，有多种方法将NOS基因导入到阴茎海绵体平滑肌，增强勃起功能，西地那非同时增强NOS基因纠正勃起功能的疗效；超氧化歧化酶（SOD）转入老龄大鼠阴茎海绵体内明显减少了O^2-的形成，恢复其勃起功能；将血管内皮生长因子（VEGF）基因以腺病毒为载体转入成年大鼠阴茎海绵体，对已经发生静脉性ED的大鼠具有逆转作用；将降钙素基因相关肽的DNA片断作为目的基因转入阴茎海绵体中改善勃起功能等等，然而这些实验目前停留在动物实验阶段。利用含有一种不会引起过敏反应的质粒的hMaxi-K基因转移治疗老年和糖尿病ED的动物模型，其有效性及安全性几年前就得到证实。Melman等^[21]对9名患者进行hMaxi-K基因转移后，最近报道没有相关的负反应事件发生，或者电解质、激素等实验室检查的改变，从而证实离子通道hMaxi-K基因转移对ED患者安全。基因转移实验需要进行15年随访，进程缓慢 ^[22],但相信基因治疗将最终应用于临床。

根据患者病情以及对治疗的期望不同，治疗的选择都有其特殊性，由于这种个体差异性，临床中需要根据不同的病因及其病情特征采取不同的治疗方法。各种治疗方法都有其相对应的高效性及安全性，不可能适合于所有的患者，所以理想的ED治疗方法仍然受到严峻的挑战。目前很多的学者认为ED的治疗采取联合治疗会产生更好的效果，但需要进一步研究证实联合治疗的有效性及可行性，并提供一个合理的治疗方案^[23]。

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