特发性肺间质纤维化发病机理新观点

特发性肺间质纤维化发病机理新观点

及最新治疗进展

同济大学附属上海市肺科医院呼吸科 李惠萍

间质性肺疾病（ILD）是一大类以肺间质纤维化为主要病变所引起的众多异质性疾病组成的疾病群，包括200余种不同疾病。而特发性肺间质纤维化（IPF）则是其中一种主要的类型。根据2000年ATS/ERS提出的最新分类^【1】，将IPF锁定为病理组织学上表现为寻常型间质性肺炎（UIP）的病人，而将其他对激素反应较好的如，脱屑型间质性肺炎(desquamative interstitial pneumonia (DIP)、呼吸性细支气管炎伴间质性肺病(respiratory bronchiolitis-associated interstitial lung disease, RBILD)、闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎（bronchiolitis obliterans organizing pneumonia, BOOP）、非特异性间质性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia, NSIP）、急性间质性肺炎（acute interstitial pneumonia, AIP）、淋巴细胞性间质性肺炎（lymphoid interstitial pneumonia, LIP）等与之分离开来。1998年，Schwarz^【2】等根据病理改变特点和对治疗的反应，将ILD分为三类：第一类为对治疗反应好的ILD, 如BOOP、LIP等；第二类为对治疗反应效果不定的，如DIP、AIP等；第三类为对治疗反应很差的，如UIP。ILD治疗的研究主要是针对激素反应不好的UIP进行的。

一、 IPF发病机理的新认识：

新观点 老观点

IPF从疾病的早期即有纤维化形成 IPF早期病变为肺泡炎

(Germany：Prof. Costable) （目前被普遍认可的观点）

局灶性成纤维细胞增殖（成纤维细胞灶） 肺泡炎

伴或不伴间质炎症 成纤维细胞增殖

纤维化形成 纤维化形成

二、IPF传统治疗的理论基础及方法

IPF传统的治疗是基于炎症导致损伤和纤维化这样一个概念^【3】。起初假设炎症细胞和免疫效应细胞在肺实质聚集；由于这种肺泡和间质的反应持续存在，接着发生肺泡壁、血管和气道损伤；不适当的修复或受损；纤维化形成；最终，肺实质不可逆的重建，气体交换功能受损。治疗方法强调早期的抗炎、后期的抗纤维化和终末期的肺移植。但实际上主要限于抗炎治疗。

糖皮质激素仍为目前应用最广的主要抗炎药。但缺乏前瞻性、随机、双盲、对照研究来评价其在治疗IPF中的有效性。10-30%的病人用激素后有改善；40%的病人主观症状有改善。治疗反应通常是部分的、短暂的。极少数达到治愈（指长期完全的恢复）。近年研究发现：将UIP从其他IIPs中区别开来后，有效率仅0% — 10%。

免疫抑制剂或细胞毒药物，适于那些对激素无反应、或有严重的激素副作用或用激素有高度危险性的病人（如70岁以上、控制不良的糖尿病或高血压、严重的骨质疏松症和胃溃疡等）。只有少数病人（15-50%）对细胞毒药物有好的反应^【3】。硫唑嘌呤：主要用于对激素治疗失败或有严重副作用的病人。环磷酰胺：无资料显示其疗效优于皮质激素。

目前ATS/ERS推荐的治疗方法^【1】：激素加硫唑嘌呤或环磷酰胺，用于可能效果较好的病人,主要用于以下几种情况：治疗初期少数患者可能有效，可试用、；诊断不清时进行诊断性治疗，以观察疗效；症状恶化或急性加重时进行冲击治疗；为减轻咳嗽等症状进行治疗。2004年Collard等^[25]对糖皮质激素与环磷酰胺联合治疗的IPF病例进行了回顾性研究，发现治疗组（82例）的中位生存天数为1431天，非治疗组（82例）中位生存天数为1665天，两组无统计学差异，因此，对IPF的激素疗效提出质疑。

三、IPF治疗新方法及其理论基础

2002年9月召开的第12届ERS年会上，德国专家Costabel报告^【4】，IPF发病的最初就有成纤维细胞灶的形成，伴或不伴间质性炎症，最终形成肺纤维化。因此，目前治疗方案更强调早期的抗纤维化结合小剂量抗炎治疗，目的在于限制过多的细胞外基质沉积所导致的纤维增殖反应，预防进一步的纤维化加重，但仍不能逆转已经形成的纤维化。

IPF发病机理中的关键因素包括：上皮细胞凋亡增加、氧化剂产生增加、致纤维化细胞因子（Th₂）/抗纤维化细胞因子（Th₁）比例增加、血管生成活性增加、生长因子聚集增加等。

具有影响胶原合成或抗纤维化作用的药物及方法包括：抑制细胞因子、蛋白酶、自由基、或成纤维细胞生长因子；抗纤维化因子；饮食结构改变；更有效的肺内给药方法如脂质体；二磷酸盐；抗氧化剂；白细胞抑制因子；基因治疗等。目前正在研究并认为较有前景的药物包括：

（１） 秋水仙碱^[5]：本药在体外和动物模型中可抑制胶原形成和调节细胞外基质；在结节病或IPF病人培养的肺泡巨噬细胞中，也可抑制巨噬细胞原性的生长因子和纤维连接素的释放。尽管目前尚无充分的资料肯定秋水仙碱的作用，但其效果似与激素相似，而副作用较轻。口服秋水仙碱0.6mg，每天１次或２次，可作为IPF的第一线治疗或对激素抵抗的病人，可单用或与免疫抑制剂合用。

（２） γ—干扰素1b (IFN-g 1b)^【6,31】：是Th₁细胞因子。可刺激转移生长因子-b（TGF-b）信号内源性抑制因子的表达，下调TGF-b，从而对抗TGF-b的致纤维化作用；IFN-g同时还抑制Th₂细胞因子所引起的炎性反应；还可诱导抗血管生成因子IP-10的产生。研究发现IPF病人IFN-g不足。2003年9月在维也纳召开的第13届ERS年会上，美国的Noble教授报告了有关皮下注射IFN-g 1b的多中心、双盲、对照III期临床试验（GIPF-001）研究结果：306例病人入选，200mg皮下注射，每周3次，总疗程1年。最后对IFN-g 1b的评价是：（1）对FVC改善不明显；（2）可改善生存率，降低死亡率（IFN-g 1b为9.9%，安慰剂组为16.7%）；（3）轻~中度肺功能受损的病例最可能获益；（4）可改善气促症状、稳定FVC、减少用氧。2004年Raghu教授领衔进行的IFN-g 1b 治疗IPF的多中心随机双盲安慰剂对照临床试验结果发表于“新英格兰医学杂志”上^[26]，入选病例330例，试验组162例，对照组168例，观察1年。结果发现无恶化生存时间和病死率两组间差异无统计学意义，但治疗组病死率（10%）低于对照组（17%）。 2005年9月在丹麦哥本哈根召开的第15届ERS年会上有作者试用IFN-g 吸入治疗IPF，每次200万单位，每周吸入治疗3次，结果并不理想^【15】。也有学者观察了IFN-g对博莱霉素致大鼠肺纤维化的作用，发现其对大鼠肺纤维化并无有效的防治作用，对IFN-g是否适于治疗肺纤维化提出了质疑^【21】。因此，IFN-g 对IPF的确切疗效尚有待更大规模的病例观察后才能下结论。

（３） 甲苯吡啶酮（pirfenidone）^【7】：动物实验表明，甲苯吡啶酮可改善博莱霉素导致的大鼠肺纤维化；抑制TGF-b诱导的胶原纤维沉积；抑制血小板衍化生长因子（PDGF）的促有丝分裂作用。在体外可抑制致纤维化细胞因子对人肺成纤维细胞的刺激作用。Raghu等[8]进行的临床试验显示2年生存率达到63%。2002年9月，在欧洲呼吸病年会上，美国学者报道了甲苯吡啶酮治疗IPF的双盲安慰剂对照的II期临床研究结果，入选的111例患者随即接受甲苯吡啶酮或安慰剂48周，甲苯吡啶酮组的动脉血氧饱和度、肺功能和呼吸困难的程度有一定的改善。2003年InterMune公司进行的临床试验结果与美国的结果相似，进一步肯定了甲苯吡啶酮作为抗纤维化药物的应用前景。2005年Azuma等的研究结果表明^[27]，试验组72例患者在第6月和第9月进行的6分钟走SaO2%最低值均高于对照组（P值分别为0.0069 和0.0305）；VC下降幅度试验组低于对照组（P值小于0.0366）;IPF急性加重的发生率试验组低于对照组（P值为0.0031）。

（４） N-乙酰半胱氨酸（NAC）^【9】：Ｎ—乙酰半胱氨酸是谷胱甘肽的前体，是一种新的抗氧化剂。研究证明IPF病人体内谷胱甘肽不足。NAC在体内转化为谷胱甘肽后，增强病人抗氧化能力，防止IPF病人因氧自由基所致的肺泡上皮损伤，对IPF有辅助治疗作用。目前欧洲7国进行的多中心、双盲、对照临床研究（IFIGENIA）,观察了187例病人，于2004年9月的ERS会议上公布了研究结果：大剂量NAC可以减缓IPF病人的VC和DLco下降速度，与对照组相比P < 0.05，起到一定的辅助治疗作用^[28]。2005年9月的ERS会议上有学者报道^【22】褪黑激素（N—乙酰—5—甲氧基色胺）可以通过抗氧化作用防止博莱霉素诱导的大鼠纤维化的进展，但尚未进入临床研究。

（５） 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）^【10,32】：卡托普利作为ACEI现认为其有抗纤维化作用。通过防止肺泡上皮细胞凋亡而抑制纤维组织形成。在动物实验和人体体外试验已证实其可减少成纤维细胞增殖和肺纤维化。墨西哥正在进行临床试验。2005年9月的ERS会议上有学者报道^【23】血管紧张素AT1 受体拮抗剂通氯沙坦通过增加PGE-2的合成和降低TGF-β1增加的幅度，减轻博莱霉素所致大鼠肺纤维化模型的炎症和增殖反应。

（６） 内皮素拮抗剂^【11】：研究认为内皮素—1与IPF病人的成纤维细胞灶有关，抑制内皮素—1可阻止IPF的进程，因此，认为内皮素拮抗剂是一种新的、有前途的抗纤维化制剂。但目前尚无充足的临床资料。

（７） TNF-a抗体^【7,30】：动物实验证明，TNF-a单克隆抗体infliximab通过阻断肺中羟脯氨酸的产生，减轻肺损伤，抵抗肺纤维化。IPF病人的II期临床试验正在进行中。2004年9月的ERS会议上希腊学者的研究认为infliximab似乎可以稳定类风湿性关节炎导致的间质性肺纤维化，但疗效有待大量临床实践进一步证实。2006年Ye等证实TNF-a抗体可阻止博莱霉素或二氧化硅诱导的肺内羟脯氨酸产生，并且对已经形成的肺纤维化亦有一定的逆转作用。

（８） 白三烯受体拮抗剂^[7]: 白三烯作为前炎性因子可刺激胶原纤维合成、成纤维细胞增殖。白三烯受体拮抗剂对IPF的作用正在美国密歇根大学进行临床研究。

（９） TGF-b1抗体^【7,29】：TGF-b1可直接刺激胶原生成和抑制胶原降解。饰胶蛋白多糖 (decori, DCN) 通过竞争性地与TGF-b1受体结合，抑制TGF-b1的致纤维化作用。实验证明DCN可抑制动物模型的肺纤维化。

（１０） 洛伐他订：洛伐他订为降脂药物，研究证明其通过诱导成纤维细胞凋亡而起到抗纤维化作用 ^{【12,13, 14】}, 但临床疗效有待证实。

（１１） 近期有学者报道^【24】，一种V型磷酸二酯酶（pDE₅）选择性抑制剂，西地那非（sildenafil, 万艾可）可以减轻IPF病人的气促症状、改善气体交换、降低肺动脉压。没有发现副作用。

（１２） 大环内酯类抗生素^[33]：有专家认为以红霉素为代表的大环内酯类抗生素具有抗炎和免疫调节作用，主张小剂量长期口服（0.25g/d）。动物实验结果表明其可抑制肺纤维化动物模型中肺泡巨噬细胞中的核转录因子—κB活性，使白细胞介素—1和TGF-RNA的表达水平下降，减轻肺泡炎和肺纤维化。

四、 IPF治疗前景与展望：

IPF将来的研究方向除了抗炎治疗、抑制纤维化形成外，还需开发具有逆转已经形成的纤维化的方法和药物，用于IPF非手术治疗，彻底治愈IPF。干细胞移植治疗肺纤维化已有少量报道^{【16,17,18】}；近期日本学者Mizuho Yamada等^【19】用骨髓细胞直接注入用博莱霉素致肺纤维化的大鼠模型体内，发现大鼠肺纤维化程度明显减轻，提示干细胞对肺纤维化的治疗可能有益，是一种很有潜力的治疗方法。基因治疗正在研究中。肺移植仅用于终末期纤维化病人，近期比利时学者报道IPF病人肺移植后5年生存率已达到67%^【20】。

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