间质性肺疾病与感染

同济大学附属上海市肺科医院呼吸科

李惠萍

间质性肺疾病（ILD）种类繁多，病因也各不相同，其中大部分病因不清。间质性肺疾病和感染就像一对难兄难弟，时常纠缠在一起难以严格区分。有些间质性肺疾病实为感染所致；而许多间质性肺疾病患者对各种致病菌亦特别易感，常因感染而加重病情。这类患者一旦合并感染往往比较严重，治疗难度很大。因此，ILD患者的感染问题往往是制约其疗效的重要因素之一。针对这一难题，笔者查阅了有关文献，结合个人的临床体验 ，谈点粗浅的认识。

一、感染在间质性肺疾病发病中的作用：常有两种情况：

1、感染可能是某些间质性肺疾病的病因：包括病毒、细菌、支原体、衣原体等，以病毒为多见。

1) 病毒：严重急性呼吸综合症（SARS）病人，临床表现为急性呼吸窘迫综合征（ARDS），病理改变与ARDS和急性间质性肺炎（AIP）极其相似^【1】。其病因即为一种新型冠状病毒（SARS-CoV）。SARS-CoV早期引起渗出性肺泡炎症，后期导致肺间质纤维化^【2】。Ooi 等2005年报道^【3】，人类免疫缺陷病毒（HIV）感染可以首先表现为间质性肺炎和口干，因此在ILD的鉴别诊断中强调常规筛查HIV病毒抗体。寻常型间质性肺炎（UIP）是特发性间质性肺炎（IIPs）中最常见的类型，其病因虽然不清楚，但危险因素也与许多病毒有关，包括流感病毒、副流感病毒、巨细胞病毒、EB病毒、HIV、麻疹病毒、疱疹病毒及肝炎病毒等^【4-8】。儿童的间质性肺疾病虽不多见，但多与病毒感染关系密切，尤其是呼吸道合胞病毒、副流感病毒和EB病毒^【6,9,10】。

2) 细菌：有文献报道军团菌感染是特发性肺纤维化（IPF）的高危因素之一^【4】；我院也曾发现患军团菌肺炎后遗留肺间质纤维化的病例。

3) 支原体、衣原体：尽管不能十分肯定可以直接导致ILD， 但至少也是危险因素之一^【4】。

2、继发感染是ILD患者病情急性加重的重要原因之一，常有以下两种情况：

1) 由于许多ILD患者本身存在免疫功能缺陷，容易导致各种感染，从而诱发病情加重。Popa V等^【11】 2002年报道148例反复呼吸道感染病例，其中有29例为ILD病人，占所有病例的19.6%，远远高于普通人群的感染率(0.8%; p < 0.05)。在这29例ILD病人中，20例为IPF，均存在 IgG亚型(IgGSCs)的缺陷。其中8例予以免疫球蛋白静脉用药治疗，临床表现、生理学指标、影像学改变、甚至组织学病变都有一定程度的改善。

2) 在激素治疗的过程中，由于机体免疫功能进一步受到抑制，更易遭受病原体侵袭。尤其容易“受凉、感冒”，随后发热，有时为高热、咳嗽、咳痰加重、气促明显。部分病人肺内病灶迅速扩展，病情进行性加重，直至死亡。这种情况早期多为病毒感染，其中巨细胞病毒感染的威胁性更大^【12】；继之，往往诱发细菌感染或同时合并真菌感染，进一步加重病情。Faustova^【13】等从各种急性和慢性间质性肺疾病患者和正常人痰中分离出175株流感嗜血杆菌，其中在急性间质性肺疾病中，可分离出变异菌株I、 II和 III型，以变异II型菌株为主（(56.4%)；而在慢性ILD中，各种变异菌株均可分离出，但以变异 II 和 III型菌株占优势(58.7%)；正常人则以未分型菌株为主。说明不同的细菌变异类型致病性可能不同。Tamara等^【14】2005年9月在第15届ERS会议上报道，将22例IPF病人的37份痰标本进行定量培养，痰菌阳性率达到81.8%（27/37），其中44.4%的标本中发现一种病原体，55.6%的标本中发现两种和两种以上病原菌。病原菌中肺炎链球菌占29.6%；流感嗜血杆菌占14.8%；葡萄球菌占7.4%；需氧阴性杆菌占48.1%；66.6%的病例痰中发现念株菌，其中一半达到诊断必需的病原菌计数水平(≥10⁴ CFU/ml)，认为感染在ILD病人病情的急性加重中起到十分重要的作用，因此强调抗感染治疗应作为ILD病人的基础治疗措施。我科从1998年至2007年诊治的800余例ILD患者中，约有20%的病例在治疗过程中发生急性加重,其中大约3%的病例快速进展，不治而亡，与日本学者报道相似^[15]。我科曾总结 2005年3月 ~ 2005年8月期间用激素治疗的间质性肺疾病患者60例^[16]，常规进行痰培养，发现21例患者痰细菌培养阳性，细菌检出率为35.0%；其中7例同时检出细菌和真菌，2例同时检出两种细菌；11例发热患者行血培养，3例阳性（1例铅黄肠杆菌，2例表皮葡萄球菌）。30例痰真菌培养阳性，检出率50%。可见此类病人激素治疗过程中继发感染率非常高，应引起足够的重视。2003年我科^【17】分析了50例ILD患者在激素治疗过程中合并真菌感染的情况，发现84%的病例（42/50）合并了呼吸道白色念株菌感染。说明白色念株菌是此类病人真菌感染的主要类型，应予以积极地预防。

以上证据说明多种病原体的感染在间质性肺疾病的发生、发展和预后中起到了至关重要的作用。近些年国内外学者逐渐关注到特发性肺纤维化急性加重（AE－IPF）的问题，2007年国际特发性肺纤维化临床研究网络组织联合发表了对AE－IPF有关问题的看法^[18]，提出导致IPF急性加重的原因目前并不清楚，分析有几种可能：第一，可能是原有疾病本身的病理过程；第二，可能是有些临床尚未发现的原因，如病毒感染^[19,20]，尤其是疱疹病毒，胃内容物的吸入^[21]等诱发的急性加重；第三，某些直接损伤肺组织的因素，如肺活检^{[ 22,23]}等也能诱发急性加重。目前尚未建立国际统一的AE－IPF诊断标准^[18]，尽管目前有倾向认为AE－IPF是排除了感染等原因之外的“急性加重”^[24—30]，但临床上未找到病原学的直接依据，并不能完全排除感染因素的存在，因此AE－IPF的确切原因和发生机理尚待进一步研究。

二、ILD合并感染时的诊断

诊断难点在于：当病情快速进展时，究竟是ILD本身的急性加重导致的病灶扩展；还是因为肺部感染所致，鉴别十分困难。多数情况是：两者合并存在，互为因果。即同时存在感染和原有病情的进展。感染可诱发原有病灶的扩展；而进展中的病灶因皮质激素等免疫抑制药物的治疗而继发更为严重的二重感染，形成恶性循环。通常情况下可根据以下几点帮助判断，但当两种情况合并存在时，其应用价值有限。

间质性肺疾病急性进展时判断是否合并感染的推荐方法

* 个别病例并未合并感染也可出现高热：判断方法是多种抗生素治疗无效，加用激素病灶很快吸收，体温迅速减退。

4、痰菌检查的可靠性问题：痰中查到的细菌或真菌是否为下呼吸道感染的致病菌？有几种方法帮助判断：

1) 同时采用下气道取材，如纤维支气管镜下行防污染毛刷或防污染灌洗取材进行定量培养，如果与痰培养为同样的病原菌，基本可确定为真正的病原菌。

2) 经皮肺穿刺取材检查病原体。

3) 同时进行血培养，阳性菌应为致病菌。

4) 采集合格痰标本进行定量培养，菌落数 ≥10⁴ CFU/ml 可认为是致病菌。

5) 在上述方法均无法实施时，可结合临床表现、痰液性状、治疗效果等进行综合判断。

三、合并感染时的处理

1、如果已明确为感染所致：有两种情况：

1) 感染病原明确，可用针对性抗感染药物。

2) 感染病原不明，则必须先用广谱抗感染药物控制感染，然后待感染菌明确后，再用针对性药物治疗。

2、如果考虑感染和ILD本身的进展同时存在，且一时无法确定感染原时，必须双管齐下：即皮质激素加量，同时应用广谱抗生素。如合并真菌感染则加应用抗真菌药物。

四、ILD无感染情况下的预防性抗感染治疗：有两种情况：

1、住院期间应用大剂量激素的同时，预防性应用抗感染药物，包括：头孢类抗生素、喹诺酮类抗生素^[17]、异烟肼、磺胺类。必要时用氟康唑或伊曲康唑预防真菌感染。

2、门诊口服激素期间，如果强的松剂量超过30mg/d，应使用头孢类或喹诺酮类抗生素预防细菌感染；如果剂量超过10mg/d, 应使用结核预防药，以口服为主。

综上所述，感染与ILD关系密切，常常互为因果，造成恶性循环，是ILD病人死亡的重要诱因之一。因此，抗感染治疗是ILD治疗中的重要措施之一，主要用于预防可能发生的和控制已经发生的感染^{【17，31】}。

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