甲状腺微小癌术后如何进行促甲状腺激素抑制治疗？

甲状腺微小癌（TMC）是指直径≤1 cm的甲状腺癌，这是人为的定义，而肿瘤的生物学特性绝非单纯靠大小即可判断。因此，目前临床诊断的TMC 中一部分是惰性隐匿癌，其发病率的提高与医学进步和筛查增加相关，死亡和复发的风险较低，甚至可以人癌共存；然而，也有一部分是具有侵袭性、进展较快的高危癌，可导致广泛淋巴结转移甚至远处转移；即便经过手术，仍然有较高的复发率和致死的恶性潜能。

甲状腺激素抑制治疗是分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）术后治疗的重要一环。循证医学证据表明，甲状腺激素抑制治疗能够降低DTC 病人的病死率和复发率，提高病人的无病存活率（RR=0.73，95% CI0.60～0.88）。但是，以往谈及TSH抑制治疗时，很少将甲状腺微小癌（thyroid microcarcinoma，TMC）单独加以阐述。而如今，TMC 在DTC 中已占据较大比例，故探讨TMC 病人的TSH抑制治疗对临床具有重要意义。本文就TMC 病人TH 抑制治疗的认识、观念更新以及面临的挑战进行阐述。

早期的TH 抑制治疗是用超生理剂量的甲状腺激素，将TSH 降至低于正常范围甚至检测不到的程度。随着对亚临床甲状腺毒症的认识，TSH 抑制治疗的目标发生了变化，须同时兼顾肿瘤复发风险和抑制治疗副反应风险，力求使抑制治疗的利大于弊。由此，TSH 的控制目标值不再是均必须低于正常值，在部分病人中可放宽至正常范围内的低值区域。

研究证实，11.5%的尸检对象中存在未曾诊断的甲状腺癌，其中多数为TMC，而且相当一部分TMC生物学特征温和，呈惰性进展表现，故部分医生和病人认为微小癌即是低危癌，手术治疗已然足够，无须行术后TSH抑制治疗。这种观点并不正确，需要结合相关因素判断低危、中危及高危人群而定。

TMC 的划分标准（直径≤1 cm）是人为的定义，而肿瘤的生物学特性绝非单纯靠大小即可判断。诚然，目前临床诊断的TMC 中一部分是惰性隐匿癌，其发病率的提高与医学进步和筛查增加相关，死亡和复发的风险较低，甚至可以人癌共存；但也有一部分TMC具有侵袭性、进展较快，可能导致广泛淋巴结转移甚至远处转移；即便经过手术，仍然复发率高。因此，所有TMC 与肿瘤直径>1 cm 的甲状腺癌一样，需要进行肿瘤危险性分层，对中危TMC患者，术后行TH 抑制治疗以避免TSH 过高刺激甲状腺癌进展、复发，不应受到病灶大小的影响。

临床对术后TSH 抑制治疗目标的认识经历了一个逐渐的、基于循证医学证据的、趋于理性化和精细化的过程。早期往往将TSH 降至检测不出的程度。因为治疗主要针对伴有远处转移的DTC患者，按照目前的评价标准，这类病人均属于复发风险高危人群；而且以往TSH 检测试剂的敏感度差，所以当时对疗效的关注超过对副反应的关注，也未深入探讨TSH 抑制目标的具体数值。 1994 年发表的一项随访30 年的研究结果提示，术后TSH 抑制治疗可使不同风险级别的DTC 病人在减少肿瘤进展事件发生方面普遍获益。自此TSH 抑制治疗被普遍推行。随后，高敏感度TSH 检测试剂问世，准确定量检测TSH 成为可能，一系列观察性和回顾性研究陆续开展，探讨了TSH 抑制程度与DTC 不良预后及治疗副反应之间的关系，为设定合理、安全的TSH抑制治疗目标提供了数据。

由于TMC 不等同于低危癌，可通过美国癌症联合委员会（AJCC）和美国甲状腺协会（American Thyroid Association，ATA）进行TNM 分期和评估不同的死亡风险、复发风险，也可以用我国《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》（以下简称我国指南）进行评估。

TMC 不仅发生于年轻人群，也有绝经后女性、合并心血管疾病等易受抑制治疗副反应影响的人群。因此，TMC 病人术后TSH 抑制治疗目标的设定，同样须遵循针对所有DTC 病人而推荐的风险评估策略，并依据对病情转归的动态随访评估结果进行调整。

我国指南是国际上首个明确推荐“基于DTC病人的肿瘤复发危险和TSH 抑制治疗的副反应风险，设立DTC 病人术后TSH 抑制治疗的个体化目标”的指南。其中，对于复发风险中、高危癌，初治期目标设定为血清TSH<0.1 mU/L，随访期不超过正常下限；而对于低危癌，推荐的靶目标符合避免过度抑制的趋势，即初治期正常下限左右，随访期如无复发迹象则血清TSH<2.0 mU/L（持续5~10 年后可改为单纯甲状腺激素替代治疗）。

2015 年版ATA 指南中TSH 抑制治疗目标与我国指南相比，并无本质性冲突，但更加凸显精细化和个体化，部分病人的TSH 目标略有放宽，具体如下：

• 初治期（通常指术后1 年内）：将复发风险中危病人从高危病人中独立出来，TSH 目标设为0.1mU/L 至正常下限；低危病人的目标设定结合术式和术后甲状腺球蛋白（Tg）水平，对于全或近全切除术后血清中测不到Tg（甲状腺球蛋白抗体阴性前提下）和腺叶切除术后病人，TSH<2.0 mU/L 即可，其他低危病人目标则为0.1 mU/L 至正常下限。

• 随访期：主要依据病人对治疗的反应（相当于对复发风险的动态评估）和抑制治疗副反应风险来确定TSH 抑制目标，除部分持续带瘤存活的病人仍须将TSH 抑制在<0.1 mU/L 外，TSH 控制在0.1 mU/L 至正常下限或<2.0 mU/L 成为抑制治疗目标的主流。另外，鉴于部分仅行腺叶切除术的病人仍可保留一定程度的甲状腺功能，该指南还指出，仅行腺叶切除者如术后自身分泌的甲状腺激素能够使TSH 达到目标，则无须外源性补充甲状腺激素。

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