精准医学与华法林的使用 -基因检测用于精准预测华法林剂量

一、什么是精准医学？

就是与患者分子生物病理学特征，如基因组信息，相匹配的个体化诊断和治疗策略。个体化医疗利用诊断性工具去检测特定的生物标志物，尤其是遗传性标志物，然后结合患者的病史和其他情况，协助决定哪一种预防或治疗干预措施最适用于特定的患者。通俗地讲，个体化医疗就是考虑患者本身的个体差异，药物治疗因人而异，为理想化的治疗。而精准医疗着眼于一组病患或人群，相对于个性化医疗针对个体病患的情况更为宽泛，更可行。两者有共同的内涵。

美国医学界在2011年首次提出了“精准医学”的概念，2015年美国总统奥巴马在国情咨文演讲中宣布了新的项目计划：精准医疗计划。希望以此可以引领一个医学新时代。这将使人们更接近治愈肿瘤、糖尿病等疾病，同时能够获得保障个人健康的个性化信息。

二、华法林相关基因多态性与华法林抗凝效果关系密切

华法林（warfarin）是香豆素类口服抗凝药，是临床最常用的抗凝药之一，多用于人工心脏瓣膜植入、血栓栓塞性疾病（如下肢静脉血栓、肺栓塞）及慢性房颤等的抗凝治疗。但华法林的治疗窗较窄，临床使用过程中，不同个体间的稳定治疗剂量有着很大的差异，若剂量不足将导致血栓栓塞，而剂量过大则会增加出血风险，甚至危及生命。最高和最低剂量差异甚至相差10倍以上。因此，凡是需要口服华法林的患者都需要不断抽血查凝血酶原时间（PT）及国际标准化比值（INR），以保证尽快达到抗凝效果并在安全范围内（INR在2.0~3.0之间）。

在临床大家常面临几个尴尬的情形：一是已经吃华法林数月，但INR总是低于要求范围（INR<2.0），需要反复抽血查PT，给工作和生活带来极大不方便，还容易出现脑卒中等严重并发症。；二是INR值不稳定，忽高忽低，总是无法确定华法林剂量，需要不断抽血查PT和调整华法林剂量；三是尽管INR在安全范围，但仍有血栓栓塞发生，或引起脑出血等。怎样才能较好地确定华法林剂量，减少因华法林带来的不便和并发症呢？

近来的研究已经发现，与华法林代谢相关的药物基因多态性（SNP）是导致这些问题的重要原因。尽管每个人的华法林剂量是多因素决定，如种族、遗传、年龄、性别、体重、合并用药、食物及药物中维生素K的摄入等，但基因多态性是造成剂量差异的主要因素。研究发现，不同人种因为基因差异性，华法林剂量差异很大。而且，不同人种起作用的基因也不同。就黄种人而言，不同国家的人，基因突变也不同。因此，建立每个人种和国家的基因数据库对提高华法林代谢中的相关基因认识具有重要意义。

经过近十年的研究，研究人员已发现近10个基因与华法林代谢密切相关。根据这些基因建立数学模型，可个体化预测每个人的华法林理论剂量，从而提高华法林使用的安全性。中国关于华法林相关基因多态性研究起步晚，通过研究人员的不懈努力，也发现了中国人基因多态性的特点，初步建立了数学模型，可以个体化地精准预测每个人的华法林剂量。由于发现的基因数量有限，预测华法林剂量的准确率还不是还搞，约有50%~70%的预测是符合的。对于预测剂量与实际剂量不符合的，提示有其他基因参与或其他因素，需要进一步研究。

三、展望

目前研究的重点是华法林抗凝有效性的相关基因，以提高华法林剂量理论预测准确性，达到个体化治疗的目的。其实，还有些特殊情况需要深入研究。如，部分患者的华法林剂量不稳定原因；华法林抗凝中易发生出血的相关基因；华法林抗凝过程中易发生脑卒中等血栓栓塞原因等。

我们有理由相信，随着研究深入，将会在基因水平揭开这些神秘的面纱。临床医生将会更好地个体化地评估每个患者的用药安全性。