单基因遗传性高血压

单基因遗传性高血压,根据突变基因功能可分为两类：一类是基因突变通过直接作用激活钠离子转运通道,导致钠重吸收增加,导致血压升高,如Gordon综合征、Liddle综合征。另一类是通过影响类固醇激素的合成导致盐皮质激素受体异常激活,使钠离子转运失调,如先天性肾上腺皮质增生症。盐皮质激素包含醛固酮、皮质酮、脱氧皮质醇,其中醛固酮占盐皮质激素活性约90%。盐皮质激素与受体结合通过促进肾远曲小管和集合管对钠、氯的重吸收导致水钠潴留,血容量增加,出现高血压。

1 Gordon综合征

该病是由Gordon于1986年首先报道的常染色体显性遗传病,又称假性醛固酮减少症Ⅱ型,临床主要表现高血压、高血钾、代谢性酸中毒而肾小球滤过功能正常。Wilson等发现Gordon综合征由WNK家族（MNK1-4）中WNK1和WNK4突变所致。WNK家族蛋白位于远端肾单位集合管,调控钾-氢交换和钠-氯吸收,生理状态下,WNK1抑制WNK4,而WNK4抑制位于远曲小管肾小管上皮细胞膜的噻嗪敏感性钠-氯共向转运体（Na-Cl co-transporter,NCC）。WNK1、WNK4突变均可增强NCC活性,导致钠重吸收增加。

Boyden等于2012年发现两种新的突变基因KLHL3和CLU3,KLHL3突变呈常染色体显性遗传,KLHL3可呈常染色体显性或隐性遗传。Shibata等研究发现KLHL3可与WNK1、WNK4结合发生泛素化从而使之降解,并可增强肾远端小管上皮细胞膜上钾通道（ROMK）的转运功能,这也可解释Gordon综合征中KLHL3、CLU3突变者出现明显高钾血症的原因。Cormick等发现导致Gordon综合征的CUL3突变后可使KLHL3降解,从而增加WNK1、WNK4表达。这两种机制共同的结果是远端肾单位WNK1、WNK4表达增加,NCC活性增强和ROMK活性降低,钠重吸增加,钾分泌减少,导致水钠潴留和高钾血症。不同突变基因与Gordon综合征的临床表现有显著相关性,根据发病年龄和临床表现轻重可排序为：CLU3>KLHL3>WNK4>WNK1。CLU3突变者发病早,绝大多数在未成年前出现高血压,表现严重高血钾和代谢性酸中毒。而WNK1患者可能在成年后期才出现高血压,临床症状相对不明显。

Gordon综合征的治疗上应限盐,低剂量NCC阻滞剂氢氯噻嗪（12.5~25 mg/d）有助于血压控制,但WNK1基因突变者对噻嗪类利尿剂敏感性相对较差。

2 Liddle综合征

该病是Liddle首次报道的表现为早发性高血压、低血钾、低肾素活性的一种常染色体显性遗传病。编码肾脏远曲小管和集合管上皮细胞膜上ENaC基因是Liddle综合征的致病基因,ENaC由α、β、γ3个亚基组成,其中编码β、γ亚基的基因SCNN1B、SCNN1G突变导致Liddle综合征,而α亚基的基因突变导致Liddle综合征尚未发现。目前研究认为Liddle综合征的分子机制如下：β或γ亚基的C末端含有PY序列,PY序列可与泛素连接酶Nedd4结合,介导ENaC的泛素化内吞和降解。SCN1B、SCN1G突变致使PY序列缺失或结构异常,不能与Nedd4结合,导致ENaC泛素化受阻,ENaC数量增加并处于持续激活状态。

目前Liddle综合征在不同地区和人种均有报道,值得注意的是,越来越多有关Liddle综合征的病例报道发现,Liddle综合征家族中部分患者并不表现出典型的临床症状,或高血压程度较轻且不表现出低血钾、代谢性碱中毒,可能被漏诊或误诊为原发性高血压导致最后出现严重的心血管并发症。这给我们诊断Liddle综合征带来一定的挑战,也提示我们Liddle综合征的发病率可能比预料的更高。

钠通道阻滞剂阿米洛利或氨苯喋啶有效控制高血压和纠正低血钾,限盐饮食可增强药物作用,而螺内酯治疗无效。

3盐皮质激素受体活性突变

Geller等在2000年首次报道了盐皮质激素受体（mineralocorticoid receptor,MR）活性突变所致的单基因遗传性高血压病。报道显示致病机制为编码盐皮质激素受体基因（NR3C2）突变,盐皮质激素的配体结合域发生改变,第810位丝氨酸被亮氨酸受体取代（S810L）,使受体的第5螺旋和第3螺旋发生分子交互作用,构像改变,导致突变受体在无配体结合时也处于半激活状态（最高可达27%）,并可与生理状态下醛固酮受体拮抗剂如螺内酯和孕酮结合并被激活。MR突变多在20岁前发病,血浆肾素活性降低、醛固酮水平低、血钾正常,妊娠可使女性患者高血压和低血钾加重,但高血压多在孕21周后发生,很少出现尿蛋白、水肿和神经系统症状,可与子痫鉴别。而男性和非妊娠期女性患者也可出现高血压,相关研究表明生理状态下不能结合和激活MR的皮质酮也可结合和激活突变的盐皮质受体。治疗上应用钠通道阻滞剂（如阿米洛利）可能有效,孕妇可能需要终止妊娠。

4拟盐皮质激素增多综合征

拟盐皮质激素增多综合征（apparent mineralocorticoid excess,AME）是HSD11B2基因突变导致11β-羟基类固醇脱氢酶2（11βHSD2）活性降低或丧失引发的一种常染色体隐性遗传病。在人体的肾单位上皮细胞,同时有11βHSD2和大量MR表达,生理状态下,约有90%的MR与皮质醇结合但不被激活。HSD11B2基因突变致使11βHSD2活性下降或缺失,皮质醇不能有效转化为皮质酮,人体内MR和糖皮质激素受体同源性达94%,糖皮质激素（皮质醇）和醛固酮对MR具有同样的亲和性。因此大量蓄积的皮质醇占据远端肾小管的MR,激活转录因子和血清糖皮质类固醇激酶,导致ENaC灭活受阻,活性升高,钠重吸收增加,出现类似醛固酮水平升高的临床表现。

AME患者HSD11B2突变可为纯合突变或复合杂合突变,目前发现的有40多种不同的突变,不同突变导致酶活性降低的程度不同,这与AME患者临床表现显著相关。11βHSD2活性丧失者症状严重,临床上为AMEⅠ型,在婴幼儿时期出现重度高血压、烦渴、多尿、低钾和持续性代谢性碱中毒,低出生体质量、生长发育差,甚至因为严重高血压出现心脏、肾脏、视网膜和中枢神经系统并发症导致死亡。11βHSD2活性降低者临床表现相对较轻,临床上为AMEⅡ型,多在成人期发病,表现轻中度高血压,血钾多正常。

诊断AME需注意鉴别食物的影响和异位促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone,ACTH）综合征。过多摄入甘草酸可抑制11βHSD2活性,表现类似AME的症状。小细胞肺癌患者异位ACTH的释放使皮质醇分泌增多,过多的皮质醇超出11βHSD2转化能力,造成皮质醇升高,出现类似AME的表现。详细的病史采集有助于鉴别食物的影响,测定24 h尿中游离皮质醇有助于鉴别异位ACTH与AME,异位ACTH者24 h尿中游离皮质醇明显升高而AME者低下。

AME的治疗目标是控制血压和纠正低血钾,低剂量醛固酮受体阻滞剂如螺内酯可有效阻滞糖皮质激素激活突变受体,可控制血压并纠正电解质。地塞米松疗效目前仍有争议,可能与AME患者盐皮质激素受体突变的类型有关。部分患者用地塞米松治疗可较好控制血压,但也有报道临床表现严重的患者出现高血压加重和钾丢失增多^[13]。目前已有报道显示肾衰竭的AME患者接受肾移植后并中断螺内酯的治疗,未再出现低肾素性高血压和低血钾等AME症状。

5家族性糖皮质激素抵抗

家族性糖皮质激素抵抗（familial glucocorticoid resistance,FGR）由编码糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor,GR）的基因NR3C1突变所致,根据基因突变类型表现为常染色体显性或隐性遗传。糖皮质激素由肾上腺皮质束状带细胞合成和分泌,受下丘脑-垂体-肾上腺轴调控。突变的糖皮质激素受体对糖皮质激素敏感性降低,通过下游反馈通路使ACTH增多,体内皮质醇增高,不能被11β-HSDⅡ完全降解,残留的细胞内皮质醇参与激活盐皮质激素受体,导致高血压。同时ACTH增多使具有盐皮质激素作用的前体物质（脱氧皮质酮、皮质酮）增多,激活盐皮质激素受体,导致高血压。

FGR的临床特征是血浆皮质醇水平显著升高,但无Cushing综合征表现。FGR患者雄激素增高,表现为女性男性化,男性假性早熟,并且常伴盐皮质激素过高所致的高血压、低钾血症、代谢性碱中毒等。小剂量地塞米松治疗可缓解症状（抑制ACTH）。

6家族性醛固酮增多症

根据遗传基础可将家族性醛固酮增多症（familial hyperaldosteronism,FH）分为FH-Ⅰ、FH-Ⅱ和FH-Ⅲ3种类型,其共同机制为醛固酮合成增加,导致醛固酮受体过度激活,从而使钠氯协同转运蛋白（NCC）和上皮钠通道蛋白（ENaC）活性升高,钠重吸收增加。

6.1糖皮质激素可治性醛固酮增多症（GRA）

糖皮质激素可治性醛固酮增多症（glucocorticoid-remediable aldosteronism,GRA）亦称家族性高醛固酮血症Ⅰ型（FH-Ⅰ）,由Sutherland等在1966年首次报道的一种常染色体显性遗传病,临床表现严重的早发性高血压和生化异常,糖皮质激素治疗有效。生理情况下,醛固酮合成酶基因（CYP11B2）在肾上腺皮质球状带表达,受血管紧张素Ⅱ调控作用合成醛固酮,11β化酶基因（CYP11B1）在束状带表达,受ACTH调控。GRA者CYP11B1的调控序列与CYP11B2编码序列融合形成一个新的“融合基因”,在束状带表达,不受血管紧张素Ⅱ和血钾调控,而受ACTH调控,具有醛固酮合成酶活性。

GRA可出现不同程度的高血压,有时容易被误诊为原发性醛固酮增多症,但却在发病早期有较高致死率。有以下表现者应考虑该病：20岁以前患高血压病,高血压家族史,50岁前出现脑出血,难治性高血压和低血钾^[16]。Southern印迹法或长距离聚合酶链反应（PCR）法检测CYP11B1/CYP11B2的嵌合基因可明确诊断。

在治疗方面,为避免完全阻断皮质醇的生理节律和发生医源性库欣综合征,推荐小剂量糖皮质激素（地塞米松0.125~0.25 mg/d）联合醛固酮受体拮抗剂（螺内酯、依普利酮）控制血压。研究发现携带CYP11B1/CYP11B2嵌合基因者在患高血压之前,可出现左心室室壁增厚和心脏舒张功能减退。那么是否需要对检测出有CYP11B1/CYP11B2嵌合基因而尚未发生高血压者,进行小剂量糖皮质激素治疗,这一问题尚需进一步研究。

6.2家族性高醛固酮血症Ⅱ型（FH-Ⅱ）

FH-Ⅱ的致病基因是一种常染色体显性遗传病,其致病基因被定位于染色体7p22,但迄今未发现7p22染色体周围区域的候选基因改变。凡同一家系中出现2例以上确诊的原发性醛固酮增多症患者,且不能被地塞米松抑制试验所抑制,基因学检查无融合基因存在,即可诊断为FH-Ⅱ。除FH-Ⅱ具有家族史外,目前尚无方法将其与散发的原发性醛固酮增多症进行区分。

6.3家族性高醛固酮血症Ⅲ型（FH-Ⅲ）

Geller等^[在2008年首次报道一种常染色体显性遗传病,患者为一位父亲和他的两个女儿（分别4岁和7岁）表现严重高血压、地塞米松治疗无效,双侧肾上腺巨大肿瘤并行双侧肾上腺切除术。随后的研究发现编码内向整流钾离子通道（GIRK4K⁺）的基因KCNJ5是FH-Ⅲ的致病基因。KCNJ5突变影响GIRK4K+选择性,使肾上腺皮质细胞K⁺选择性丧失,Na⁺电导增强,大量Na+进入细胞内,导致细胞膜去极化,电压门控通道Ca²⁺激活,细胞内Ca²⁺导致钙离子信号通道激活,导致醛固酮持续高合成以及肾上腺增生。目前已发现有6种不同类型的KCNJ5突变致病,其临床表现的轻重有一定差别,但基因-表型之间的对应关系尚难以阐述,如p.lle157Ser突变者出现严重的原发性醛固酮增多症的症状及双侧巨大肾上腺瘤,高血压发病年龄早且药物治疗难以控制。而p.Gly151Glu突变者临床表现相对较轻,高血压、低血钾程度较轻且对醛固酮受体拮抗剂如螺内酯治疗效果好,肾上腺CT扫描未发现异常,难以与散发的原发性醛固酮增多症鉴别。

7先天性肾上腺皮质增生症

该病是肾上腺类固醇激素合成酶缺陷造成的常染色体隐性遗传病,其中CYP21A2基因突变所致的21-羟化酶缺乏症占90%~95%,主要表现钠丢失,不引起高血压。

7.1 11β羟化酶缺乏症

该病发病率占先天性肾上腺皮质增生症的5%~8%,是由CYP11β1突变所致。11β羟化酶是11-脱氧皮质醇、11-脱氧皮质酮转化为皮质醇、皮质酮的关键酶,它的缺乏使皮质醇、皮质酮生成减少,ACTH反馈性生成增多,导致11-脱氧皮质醇（DOC）大量积聚和雄激素生成增多。11-脱氧皮质酮具有盐皮质激素活性,导致水钠潴留,容量扩张。11β羟化酶缺乏症临床表现早发性高血压、低肾素活性、低钾血症,性征异常,女性可出现多毛、月经紊乱或生殖器畸形,男性表现性早熟。

目前各个不同种族人群中发现有100多种CYP11β1突变,70%为错义突变或无义突变,其它还有点突变、缺失突变、插入突变和复杂重排,值得注意的是,大多数突变聚集在外显子2、6、7和8。最近Kandemir等对28个临床诊断11β羟化酶缺乏症的土耳其儿童进行基因分析,共检测出17种不同的CYP11β1突变,其中有6种是新发现的。除外缺失突变,75%的发生突变的女性患者表现有严重的男性化。

11β羟化酶缺乏症治疗上应用适量糖皮质激素抑制ACTH分泌,可在睡前服用地塞米松0.5 mg,利尿剂及钙离子拮抗剂可用于控制高血压,对于生殖器畸形女性患者可行外科矫形术。

7.2 17-α羟化酶缺乏症

CYP17α1突变导致17-α羟化酶缺乏症,发病率占先天性肾上腺皮质增生症不到1%。17-α羟化酶缺乏导致性激素与皮质醇显著减少,盐皮质激素生成增多。性激素缺乏导致男性性腺机能减退,女性性幼稚症。临床上检测血浆皮质醇、性激素前体、11-脱氧皮质酮有助于诊断,生殖器超声检查有助于了解子宫、性腺、阴道发育情况。治疗上应用糖皮质激素可控制血压,加上性激素替代治疗,男性应用睾酮,女性则应用雌激素。

8小结与展望

临床上,通常对有以下特点的高血压患者需要考虑筛查单基因遗传性高血压：（1）青少年发病者,发病年龄在40岁以前;（2）临床表现为难治性高血压;（3）家族聚集性发病,但部分患者可为散发性基因突变。体格检查（生长发育情况、外生殖器）以及临床生化指标检测可助于诊断,而基因检测则为单基因遗传性高血压诊断的金标准。对临床疑诊为单基因遗传性高血压的患者进行基因检测具有重要意义：（1）可筛选出致病基因,有利于针对性治疗;（2）对先证者的家族进行基因筛查,检出所有携带致病基因的个体,做到早发现、早治疗;（3）有助于产前诊断和治疗;（4）有利于研究单基因遗传性高血压的基因-表现型之间的相关性。目前高血压作为发病率最高的心血管疾病,病因仍不明确,与遗传和环境相关。单基因遗传性高血压虽然占高血压比重很低,但病因明确,主要由遗传决定。单基因遗传性高血压遗传机制研究将有助于我们更深层地认识原发性高血压病与遗传的相关性。