肾上腺脑白质营养不良

肾上腺脑白质营养不良（ALD）是一种过氧化物酶体病，类属于遗传性脂质代谢病，起病于新生儿期的新生儿肾上腺脑白质营养不良（Neonatal adrenoleukodystrophy,NALD)为常染色体隐性遗传，较为少见；X-ALD较为多见，又以儿童脑型ALD最为常见，为X连锁隐性遗传，其与定位于X.28的ABCD1基因突变相关，细胞内24酰脂酰辅酶A连接酶的结构或功能异常，致VLCFA分解障碍，在细胞内蓄积，引起细胞及脏器功能障碍，神经系统及肾上腺受累较为明显，其临床表现复杂多样，神经、心理、行为异常尤为突出，早期症状轻微时极易忽视，若患儿出生前后有缺氧病史，早期可能被认为是缺氧缺血性脑病后遗症表现，区别在于ALD呈进展性加重，而后者呈静止性或逐渐进步；若合并肾上腺皮质功能不全，可表现轻重不等的皮肤黏膜色素沉着及失盐征，伴频繁呕吐、电解质紊乱及酸中毒等，多15岁以内死亡。

X-ALD多4-10岁男孩患病，其神经精神症状包括多动、攻击性行为、智力低下、学习困难、记忆障碍、退缩等，常见运动障碍如步态不稳、痉挛性瘫痪，亦可见视听障碍，癫痫发作等，末梢神经受累不明显。文章中患儿均为男性，病例1患儿3岁4月龄出现言语不清，欠流利，较前语言能力倒退，间断愣神，后出现进行性加重的视力障碍，注意力不集中，学习困难，成绩倒退，性格改变，头颅影像学提示后部脑白质区异常改变，后基因诊断确认ALD。病例2患儿生后体格发育尚可，智力发育均落后于同龄儿，语言、情感、记忆及学习能力明显低下，进步不明显，8.5岁龄出现明显视力障碍，肢体无力，头颅影像学异常，来院时双眼仅光感，根据家属提供病史，6天内视力下降明显，考虑起病年龄远早于就诊时间，早期症状未重视，其发育落后与ALD相关，后基因诊断确诊。2例患者均无皮肤色素沉着、呕吐、电解质紊乱、酸中毒等肾上腺皮质功能不全表现，但早期视力损害明显，进行性加重，后随访均完全失明，出现认知倒退情况。因此有类似疾病早期表现，发育倒退，视力损害或存在认知障碍，应警惕ALD可能，早期行头颅影像学检查及基因诊断，早期诊断，发现家系中症状前患者，以期造血干细胞移植治愈疾病的可能。

ALD的诊断依赖其临床特征，影像学检查非常重要，应同时完善头颅MRI和/或CT检查，儿童期起病患儿MRI多在顶叶深部白质和相邻中脑部位有长T2信号，CT在侧脑室后角旁对称性低密度影，后部脑白质对称性改变为其特点。同时患者血及成纤维细胞细胞中VLCFA增高，C26脂肪酸水平升高，C26/C22比值升高具有诊断意义，由于医院未开展VLCFA检测，文中患儿未开展相关检测。若肾上腺受累，ACTH、皮质醇节律，可能提示肾上腺皮质功能不全表现，伴电解质紊乱和酸碱失衡，如低钠、高钾血症、酸中毒等。部分患儿电生理检查，如视听觉诱发电位异常，传导速度减慢，波幅下降等，周围肌电图多无改变。脑脊液检查细胞数及蛋白水平可升高。疾病的确诊，可依赖外周血DNA基因突变分析，该病例报告中，两例患儿均提示点突变，错义突变，病例1为自发突变，病例2突变来自于先证者母亲，文献证实均具有致病性，突变导致蛋白功能障碍，脂肪酸代谢障碍，神经系统症状表现突出。

ALD的治疗手段有限，可以限制C26：0脂肪酸的摄入，但效果有限。若合并肾上腺皮质功能不全，可用激素替代治疗，并阻滞疾病进展，改善预后,但对儿童脑型X-ALD无效。目前尚没有酶的替代疗法，均认为造血干细胞移植（Hematopoietic stem cell transplantation,HSCT）对CALD可以起到治疗作用，阻止神经系统髓鞘脱失而延缓或阻滞疾病进展，但强调病程早期（儿童期）或症状前应用,可改善患儿认知及运动功能[4,5,6]，一旦神经系统受累明显，HSCT并不能逆转疾病进程。动物实验证明熊去氧胆酸可通过抑制发生于细胞内质网的未折叠蛋白反应（Unfolded Protein Response,UPR）来终止神经系统的轴索变性，细胞凋亡，从而改善神经运动功能[7]，但对改善人X-ALD预后效果存疑。总之，疾病的早期诊断或症状前诊断尤为重要，对存在ALD患者的家系进行系统的突变分析，以及开展遗传咨询工作，有利于优生优育，对症状前患者早期进行干细胞移植，可能避免疾病的进展，改善生活质量。