新生儿鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症一例及孕母围产期管理

发表于中华围产医学杂志, 18(1): 36-41, 2015

新生儿鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症一例及孕母围产期管理

杨凌云 邱文娟(通讯作者）何振娟 朱建幸

（上海交通大学医学院附属新华医院新生儿科，上海 200092；¹上海交通大学医学院附属新华医院 上海儿科医学研究所内分泌遗传代谢病研室，上海 200092）

摘要:目的提高对新生儿鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症(OTCD)的临床、生化和基因特征的认识，并探讨新生儿期发病的OTCD的治疗及围产期OTCD孕妇的综合管理。方法分析1例OTCD患儿及其孕母临床、生化、OTC基因检测结果及诊治经过。结果患儿生后开始血氨进行性升高，应用血串联质谱、尿气相质谱分析及DNA基因序列分析等方法确诊患儿为OTCD，携带c.583G>A(G195R)纯合突变。其母亲为围产期发病的OTCD，携带OTC基因G195R杂合突变，经过药物治疗及限制蛋白等饮食治疗，产前及产后血氨水平基本正常。结论OTCD孕妇在围产期应进行综合管理、密切监测以控制病情发展。新生儿起病男性患者常预后不佳。

关键词鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症；尿素循环障碍；新生儿；围产期

A case report of neonatal-onset ornithine transcarbamylase deficiency and multidisciplinary perinatal management of his mother.YANG Ling-yun, QIU Wen-juan¹, HE Zhen-juan, ZHU Jian-xing. (Department of Neonatology, Xinhua Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200092,China; 1 Department of Pediatric Endocrine and Genetic Metabolism, Shanghai Institute for Pediatric Research, Xinhua Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200092,China)

Abstract: ObjectiveTo study the clinical features, biochemical and genetic characteristics of a neonatal-onset ornithine transcarbamylase deficiency (OTCD), the treatment of neonatal-onset OTCD and the multidisciplinary perinatal management of OTCD in pregnancy.Methods Theclinical,biochemical,OTCgene mutation and management of the newborn with OTCD and his mother were collected.ResultsA male newborn with elevated blood ammonia after born was diagnosed as OTCD by Tandem mass spectrometry, Gas chromatography mass spectrometry and was confirmed by identification of c.583G>A(G195R) homozygous mutation in theOTCgene. His mother was perinatal-onset OTCD, with G195R heterozygous mutation her blood ammonia level was kept stable after medication and limiting protein in the diet during the prenatal and postpartum period.ConclusionsOTCD pregnant women in perinatal period should be closely monitored and controlled. The male newborn with OTCDoften has a poor prognosis.

基金项目：国家自然科学基金（81170811）；上海市教育委员会课题（12ZZ114）；上海市科委重大课题（11dz1950300）；上海市卫生局基金项目（20124128）；“十二五”国家科技支撑计划项目（2012BAI09B04）

KeywordOTCD;Urea cycle disorder; Newborn ;Perinatal period.

鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症（Ornithine carbamoyltransferase deficiency，OTCD）是尿素循环障碍疾病中发病率最高的一种疾病（1：14,000），约有1/3-1/2患者在新生儿期起病^[1]。OTCD属X连锁不完全显性遗传疾病，具有显性基因的纯合子男性发病，杂合子女性表现度较男性纯合子轻或不发病。致病基因OTC定位于Xp21.1，全长约73Kb，包含10个外显子，编码354个氨基酸，经转录后修饰形成含322个氨基酸的鸟氨酸氨甲酰转移酶，在肝脏和小肠表达。自Horwich和Hata等对OTC基因进行克隆以来，国外学者OTC基因突变进行了大量的研究^[2]，目前已报道了400多种突变和29个多态位点。OTC基因突变谱呈高度异质性，新生儿期发病的患儿常为点突变，起病重，致死率高。现将一例新生儿期发病的OTCD患儿及其杂合子母亲围产期的临床经过报道如下。

1对象和方法

1．1病史资料

患儿，男， 1小时。G1P1,孕32周，剖宫产，出生体重1580g，羊水、胎盘、脐带无异常，Apgar评分8分，生后即给予肺表面活性物质。因生后1小时逐渐出现气促转入。治疗经过：入院后胸片提示新生儿呼吸窘迫综合征，给予呼吸机支持，入院后患儿血压正常，无抽搐，但神志不清、反应差、肌张力低下，因血氨水平高给予精氨酸(300mg/kg.d)、瓜氨酸(300mg/kg.d)及苯甲酸钠(300mg/kg.d)等降血氨治疗，但血氨水平持续上升达1020mmol/L，入院第3天家属考虑预后不佳放弃治疗，当天死亡（图1a）。

患儿母亲孕25周开始因反复呕吐伴四肢麻木、双手震颤、口齿不清等入院。治疗经过：入院后发现血氨明显升高和肝功能异常，OTC基因分析确诊为OTCD，通过提高热卡(>2000kcal)、限制蛋白（20-40g/d）等饮食治疗，合用苯甲酸钠（4.5g/d）、瓜氨酸（2g/d）、精氨酸（10g/d）等降血氨治疗后血氨下降至正常，病情好转，因低蛋白血症提高蛋白摄入量为70g/d，分娩前血氨为33mmol/L，产时使用10%葡萄糖提供足够热卡，产后血氨水平基本稳定在100mmol/L以下，出院时血氨为37mmol/L，出院后停用苯甲酸钠、蛋白摄入提高到80-90g/d时血氨升高到157mmol/L，但无不适症状，经限制蛋白摄入为70g/d后血氨下降至正常（图1b）。追问病史，孕母怀孕前平素厌食高蛋白饮食，喜欢吃素，怀孕后摄入的蛋白逐渐增加直至发病。家族史：否认近亲婚配，患儿外婆OTC基因分析确诊为OTCD基因杂合子，但血氨在正常水平。

1.2患儿及母亲实验室检查及辅助检查：血尿常规，肝肾功能，电解质，血糖，血氨，血乳酸，血气分析，胸片，颅超，脑电图，头颅MRI等。

1.3患儿及母亲血、尿氨基酸及有机酸检测：采用干滤纸片留取血样、收集尿液通过血串联质谱（MS/MS）、尿气相质谱（GC-MS）方法进行血氨基酸、酰基肉碱和尿有机酸分析。

1.4基因测序：留取患儿及其母亲、外婆外周血，提取基因组DNA，应用PCR扩增OTC基因10个外显子后直接测序。

2结果

2.1实验室检查：患儿血尿常规、肝肾功能、电解质及血糖未见明显异常，血气分析提示代谢性酸中毒，pH 7.21（7.35-7.45），pCO2 44.00 mmHg（35-45），BE -10.1mmol/L（-3-+3），血氨及乳酸明显升高，脐血血氨145mmol/L（正常新生儿<110），乳酸2.8mmol/L(0.5-2.2)；生后4小时血氨 152mmol/L，乳酸4.5mmol/L；生后24小时血氨 419mmol/L，乳酸5.5 mmol/L；生后48小时血氨 1020mmol/L，乳酸8.0 mmol/L，因家属放弃治疗患儿当天死亡（图1a）；患儿母亲血尿常规、肾功能、电解质及血糖未见明显异常,肝功能异常，谷丙转氨酶在80-277U/L（0-75）之间，入院初期血氨达200-400mmol/L（9-33），经治疗后产前血氨为33mmol/L，出院时血氨为37mmol/L，出院后血氨升高至157mmol/L，饮食控制后血氨降至正常（图1b）。

2.2辅助检查：患儿胸片提示新生儿呼吸窘迫综合征，颅超提示右侧脑室后角大、右室管膜下囊肿伴脑室周围回声增强。患儿母亲脑电图轻度异常伴两额、枕区δ活动，头颅MRI提示两侧豆状核区异常信号，T1偏低、T2高信号、DWI高信号（图2）。

2.3血串联质谱/尿气相质谱分析：患儿血串联质谱提示精氨酸97.43μM（1-25）、瓜氨酸27.43μM（4-30）、鸟氨酸161.66μM（10-120）、蛋氨酸70.45μM（10-50）；尿气相质谱提示尿嘧啶67.11μm／M Cr（0-7）、乳清酸1372.66μm／M Cr（0-1.5）；患儿母亲血串联质谱提示精氨酸8.44μM（1.5-25）、瓜氨酸8.41μM（7-35）、谷氨酸279.15μM（45-200），尿气相质谱提示尿嘧啶51.55μm／M Cr（0-7）、乳清酸38.75μm／M Cr（0-1.5）。因此患儿及其母亲均符合尿素循环障碍。

2.4OTC基因分析：患儿OTC基因的第6外显子上存在c.583G>A(G195R)纯合突变（图3a），患儿母亲及外婆OTC基因的第6外显子上存在c.583G>A（G195R）杂合突变（图3b，图3c）。

3讨论

鸟氨酸氨甲酰转移酶( ornithine transcarbamylase,OTC)是尿素循环关键的酶之一，OTC是一种线粒体酶，在线粒体中催化鸟氨酸与氨甲酰磷酸反应生成瓜氨酸，后者被转运到胞浆，继续参与尿素循环的其他生化反应，OTC缺陷导致瓜氨酸合成受阻，尿素循环中断，因而出现血氨增高、低瓜氨酸血症；另一方面，线粒体中大量氨甲酰磷酸溢入胞浆，增加了嘧啶的生物合成，导致磷酸核糖焦磷酸耗竭，抑制了乳清酸磷酸核糖焦磷酸转移酶活性及其催化的反应，导致乳清酸蓄积，过量的乳清酸随尿液排出致尿乳清酸排泄增加。NH3对神经系统有较大毒性，干扰脑细胞的能量代谢，可引起脑内兴奋性神经递质减少，抑制性神经递质增多，是该病患者中枢神经系统损伤的基础，所以早期诊断及治疗至关重要。

OTCD根据发病时间可分为新生儿期起病和迟发型起病两种类型，发病时间常与患者性别相关，男性OTCD发病早，平均发病年龄在生后6个月，而女性OTCD平均发病年龄为10岁。男性患者至少一半于新生儿期起病，女性仅4%在新生儿期起病。新生儿起病者的起病时间为生后63小时(12～240)，首发症状包括喂养困难、嗜睡、昏迷、呼吸困难、反复抽搐、呕吐、休克等症状，均与高氨血症有关^[3,4]。本文报道的患儿首发症状为以气促呻吟为主的呼吸困难，生后脐血血氨145umol/L，生后4小时血氨152umol/L，均超过正常新生儿；此后患儿血压稳定、无抽搐，但临床出现神志不清，反应差，四肢肌张力低下。生后开始禁食补液，在观察到血氨升高后，积极给予精氨酸及瓜氨酸及苯甲酸钠处理，但患儿血氨仍然逐渐升高，生后生后24小时达 419mmol/L，生后48小时高达 1020mmol/L，最终家属放弃治疗，患儿当天死亡。因此，OTCD孕妇在围产期应密切监测新生儿的血氨，而患儿若为男性纯合子常预后不佳。

OTCD患者生存率与首次发病年龄有关， 30天后发病的患者生存率明显高于新生儿期发病的患者，此外OTCD患者生存率也与性别相关，男性患者的生存率明显低于女性^[5]。本文报道的患儿母亲属于OTCD杂合子，起病晚，治疗后血氨控制较为理想，而患儿属于OTCD纯合子，起病早，治疗后血氨难以控制。新生儿期发病患儿的生存率与最高血氨水平呈负相关，血氨低于500umol/L生存率可达90%左右，但超过500umol/L生存率则下降至76%，而超过1000umol/L者生存率仅38%^[6]。本文报道的患儿生后血氨持续上升，48小时血氨超过1000umol/L，提示预后不佳。Nassogne等报道217位新生儿期发病的尿素循环障碍的患者中如果不接受血液透析治疗急性高氨血症，仅有16%的患者能幸存，而经治疗后存活患者常合并明显的神经系统受损表现^[7]。Krivitzky等研究显示新生儿期高氨血症性昏迷起病的患儿79%在生后12-74个月合并一种或多种发育障碍^[8]。

迟发型OTCD患者的临床表现较为复杂,与酶缺陷程度有关,80%的患者发病时有神经系统症状如意识障碍或精神异常、四肢肌力下降、抽搐等，32%的患者有消化系统症状如呕吐，纳差，腹泻等，45%的患者会合并其他系统的疾病如感染、呼吸道或心血管疾病。通常当血氨超过100mmol/ L时患者多表现为兴奋、行为性格异常,当达到200mmol/L时患者可表现为嗜睡、抽搐,若超过400mmol/L以上则将出现昏迷甚至死亡。OTCD患者发病常见于一些诱因下，如高蛋白质摄人、创伤、感染等，对神经系统的损伤程度则取决于昏迷时间和脑损伤程度^[6]。

OTCD杂合子女性患者平时可无临床症状，应激时发病，如创伤、感染、妊娠等，出现高氨血症以及神经系统症状^[9]。本研究的患儿母亲平素无症状，智力正常，为银行职员，妊娠中期增加蛋白摄入后发病，表现为反复呕吐、四肢麻木、双手震颤、口齿不清，入院时血氨水平超过200mmol/L，头颅MRI提示豆状核变性、脑电图高度异常考虑系高氨血症所致神经系统损害，经过药物和饮食治疗后，血氨水平明显下降，临床症状缓解，至产前血氨降到正常，产后至出院血氨稳定在100mmol/L以内，出院后停用苯甲酸钠、蛋白摄入提高到80-90g/d时血氨升高为157mmol/L，但患者无不适症状，经限制蛋白摄入为70g/d后血氨下降至正常。本研究的患儿外婆监测血氨水平在正常范围且无临床症状，但基因检测结果与患儿母亲为同一外显子突变的OTCD杂合子，这种不完全外显的现象取决于该基因的外显率，也与该异常基因与环境或与其它基因相互作用有关。

OTCD孕母可对孕妇本人及胎儿均造成严重的危害，进行详细的围产期管理非常必要。由于很多OTCD女性常在围产期发病，当妊娠期女性出现无法解释的昏迷、脑水肿、呼吸性碱中毒或选择性厌食症的症状时，应考虑是否存在OTCD及其它代谢性疾病^[10]。确诊后进行相关治疗并于产前产后动态监测血氨水平可减少围产期中孕妇和新生儿的严重并发症^[11]。Mendez-Figueroa等^[9]报道6例OTCD孕妇的围产期管理经过，产前孕妇均接受蛋白质限制饮食，根据病情给予瓜氨酸、苯甲酸钠、精氨酸降血氨治疗，无人因发作急性高氨血症收入监护室或需要血透治疗，产前血氨检测基本正常；生产方式为37周选择性剖宫产，产时10%葡萄糖静滴以保证热卡；产后72小时内每6小时监测母亲的血氨水平基本正常，提示围产期限制性蛋白质饮食和药物能有效预防孕母高氨血症发生。

目前围产期治疗主要包括蛋白质限制饮食和药物治疗，本文报道的OTCD孕母因发现高氨血症，在入院1d及2d给予禁食补液、入院3d至7d给予米汤及补液，入院8d明确OTCD诊断后给予低蛋白膳食至产前1周，同时给予药物治疗，包括精氨酸、瓜氨酸、苯甲酸钠等降血氨治疗。生产前1d及产时至产后4d给予10%葡萄糖静滴提供能量支持；通过以上饮食及药物的治疗患者症状明显好转，产前、产时及产后血氨水平均较稳定。

Paine等报道OTCD母亲的代谢环境将影响子宫内胎儿的发育以及胎儿器官的成熟，胎儿可出现产前的神经发育缺陷^[12]，新生儿发病OTCD患者虽然一部分可渡过急性发病的危险期，但神经系统损害以及疾病容易反复发作的特点造成患者巨大的痛苦，因此近年来肝移植被作为根治OTCD的方法得到广泛的关注，但往往需要患儿体重达到一定要求方能实施^[13]。基因治疗尚处于动物试验阶段^[14]，新生儿发病的OTCD病情凶险，尚需的更有效的治疗方法和手段。

参 考 文 献

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